"Folgen für das Leben des Patienten"
Der Evolutionsbiologe Dr. Francesco Catania leitet die Arbeitsgruppe „Evolutionäre Zellbiologie“ am Institut für Evolution und Biodiversität der WWU Münster. Seine Gruppe nutzt bioinformatische und experimentelle Ansätze, um zu untersuchen, wie das Zusammenspiel von Zellen und Organismen mit ihrer Umgebung zur Entstehung neuer Eigenschaften führt. Im Gespräch mit Christina Hoppenbrock erklärt er, was die Frage nach der Evolution von Krebszellen mit möglichen Behandlungsansätzen zu tun hat.
Vorweg: Onkologen sehen Krebs als eine Krankheit an. Aus der Sicht einer Zelle ist Krebs jedoch keine Krankheit. Vielmehr handelt es sich um eine Anpassung an ihre Mikroumgebung. Mein Team untersucht, wie Organismen auf Umweltveränderungen reagieren und sich an diese anpassen. Die Umwelt ist dabei nicht nur die Welt außerhalb eines Individuums, sondern kann auch sein Inneres betreffen. Im letzteren Fall können Umstände, die die Entstehung von Krankheiten wie Krebs begünstigen – beispielsweise, wenn sich gesundes Gewebe chronisch entzündet –, als Umweltveränderungen angesehen werden. In den vergangenen Jahren haben wir herausgefunden: Neue Umweltbedingungen können eine zelluläre Reaktion auslösen, die eine biologische Anpassung fördern kann. Umweltveränderungen könnten also sowohl die Entstehung von Krankheiten als auch Anpassungsprozesse befördern. Wenn dies zutrifft, könnte das Verständnis der Mechanismen, die die biologische Anpassung vorantreiben, auch zu einem besseren Verständnis der Entstehung von Krankheiten wie Krebs beitragen.
Üblicherweise wird die Entstehung von Krebszellen in der Tradition der darwinschen Evolutionstheorie interpretiert …
Wenn es um die Frage geht, wie sich Krebszellen an ihre Mikroumgebung anpassen, denken die meisten Biologen an die darwinistische Evolution. Nach dem sogenannten neodarwinistischen Modell können sich DNA-Veränderungen mit einem Selektionsvorteil in einer Population ausbreiten. Der neodarwinistische Mechanismus bietet eine überzeugende Erklärung dafür, wie sich Lebewesen an ihre Umwelt anpassen. Es ist daher nicht verwunderlich, dass die darwinistische Evolution in weiten Kreisen auch als Erklärung für den Erfolg von Krebs angenommen wird.
Sie bezweifeln jedoch, dass man die bei Tumortherapien beobachteten Resistenzmechanismen auf diese Weise ausreichend erklären kann. Was lässt Sie zweifeln?
Nicht alle empirischen Daten stimmen ohne Weiteres mit dem vorherrschenden neodarwinistischen Modell überein. Deshalb haben wir uns gefragt: Bietet dieses die einzige plausible Erklärung für die Entstehung von evolutionären Anpassungen?
Welches Modell schlagen Sie stattdessen vor?
In einem kürzlich in der Zeitschrift ,Frontiers in Oncology' veröffentlichten Artikel haben wir einen bislang übersehenen, aber sehr wirkungsvollen nicht darwinistischen Mechanismus für den Ursprung von evolutionären Anpassungen wiederbelebt und erweitert. Dieser Mechanismus der adaptiven Evolution ist genauso gültig wie der neodarwinistische. Er könnte nicht nur neue Erklärungen für die Entstehung von Krebs liefern, sondern auch andere Strategien für klinische Eingriffe bieten, um einer Therapieresistenz entgegenzuwirken. Wir nennen den Mechanismus „use it or lose it“, also „nutze es oder verliere es“.
Was beinhaltet dieser Erklärungsansatz?
Die Anpassung an eine neue Umgebung kann durch den Verlust von Genen und den entsprechenden phänotypischen – das heißt beobachtbaren – Merkmalen erfolgen, die in einer bestimmten Umgebung nicht mehr benötigt werden. Dieser Verlust kann die erhöhte Aktivität von Genen stabilisieren, die in der neuen Umgebung gebraucht werden und die die Ausprägung der besser angepassten, adaptiven Phänotypen regulieren. Denken Sie an unseren fehlenden Schwanz. Die meisten lebenden Primaten haben einen Schwanz, aber Menschen und Menschenaffen nicht. Warum ist das so? Der Neodarwinismus würde nach dem direkten evolutionären Vorteil eines fehlenden Schwanzes suchen. Nach dem Use-it-or-lose-it-Mechanismus ging der Schwanz hingegen verloren, weil er nicht mehr gebraucht wurde; außerdem könnte es sein, dass der Verlust des Schwanzes indirekt die Herausbildung adaptiver Phänotypen begünstigt hat.
Was bedeutet das für das Thema Krebs – muss man Therapien neu überdenken?
Der neodarwinistische und der Use-it-or-lose-it-Mechanismus sind gleichermaßen plausibel. Die Entscheidung für den einen oder den anderen Erklärungsansatz kann jedoch schwerwiegende Folgen für das Leben des Patienten haben. Stellen Sie sich eine Person vor, die regelmäßig eine Chemotherapie erhält. Nach dem neodarwinistischen Modell könnten die Krebszellen durch seltene, spontan auftretende und für sie vorteilhafte Mutationen eine Resistenz gegen diese Therapie entwickeln. Nach dem Use-it-or-lose-it-Modell wird die Anpassung durch die Inaktivierung jener Zellfunktionen erreicht, die unter den von der Therapie geprägten Umgebung im Körper nicht genutzt werden. Diese Inaktivierung wird durch – nicht seltene – epigenetische und genetische Veränderungen verursacht, die sich bevorzugt in wenig oder nicht aktiven Genen ansammeln. Die Inaktivierung ist außerdem ursächlich mit einem verstärkten Zellwachstum verbunden. Die Tatsache, dass Zellen gegen eine Therapie resistent werden, ist daher möglicherweise nicht das Ergebnis seltener vorteilhafter Mutationen. Vielmehr kann die Resistenz die direkte Folge der Therapie und/oder der mit ihr verbundenen Unterdrückung des körpereigenen Immunsystems sein.
Was heißt das für die Behandlung von Krebspatienten?
Um resistent gewordene Krebszellen zu bekämpfen, könnten Onkologen, die sich auf die neodarwinistische Erklärung stützen, beschließen, Krebspatienten im Zuge der Chemotherapie eine noch höhere Dosis zu verabreichen. Nach der Use-it-or-lose-it-Erklärung dürfte hingegen eine leichte und möglicherweise personalisierte Dosis die Entstehung von Resistenzen erschweren. Gleichzeitig könnte diese geringere Dosierung es dem Immunsystem weiterhin ermöglichen, Krebszellen im Körper zu bekämpfen.
Dieses Interview stammt aus der Unizeitung wissen|leben Nr. 7, 10. November 2021.
Originalpublikation:
Francesco Catania et al. (2021): Bridging Tumorigenesis and Therapy Resistance With a Non-Darwinian and Non-Lamarckian Mechanism of Adaptive Evolution. Frontiers in Oncology. DOI: 10.3389/fonc.2021.732081