Für den Monat November 2020 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an zwei Publikationen:

Dr. Jeanette Köppe, Dr. Eva Freisinger und Prof. Gerhard-Paul Diller aus dem Institut für Biometrie und Klinische Forschung und den Kliniken für Kardiologie I und III in der Kategorie „Klinische Forschung“ für die Publikation Current use and safety of novel oral anticoagulants in adults with congenital heart disease: results of a nationwide analysis including more than 44 000 patients in der Zeitschrift European Heart Journal. 41(43).2020: 4168–4177 [Volltext]

Patienten mit angeborenem Herzfehler erreichen dank moderner Therapien mittlerweile häufig das Erwachsenenalter (EMAH). Damit treten zunehmend Indikationen für eine orale Antikoagulation ein (z.B. Vorhofflimmern, Thrombose, Lungenembolie). Der Stellenwert der neuen Antikoagulanzien (sog. NOAKs) bei diesem besonderen Patientenkollektiv ist im Vergleich zur Antikoagulation mit Vitamin K Antagonisten (VKAs) bisher nicht untersucht.

Unter Nutzung bundesweiter Krankenkassendaten konnte bei EMAH Patienten ein stetiger Zuwachs der Verschreibung von NOAKs bis hin zu einem Anteil von 45% in 2018 beobachtet werden. EMAH Patienten unter Medikation mit NOAKs hatten höhere thromboembolische Ereignisraten (3.8% vs. 2.8%), ebenso erhöhte MACE (7.8% vs. 6.0%), Blutungen (11.7% vs. 9.0%) und Gesamtsterblichkeit (4.0% vs. 2.8%; all p < 0.05) nach 1 Jahr im Vergleich zu VKAs. Nach umfangreicher Adjustierung waren NOAKs weiterhin mit erhöhtem Risiko für schwerwiegende kardiale Ereignisse (MACE; HR 1.22) und Sterblichkeit (HR 1.43; both p < 0.001), aber auch Blutungen (HR 1.16; p = 0.007) im Langzeitverlauf assoziiert.

Trotz unzureichender Evidenz in EMAH Patienten ersetzen NOAKs zunehmend die Standardtherapie mit VKAs und machen mittlerweile fast die Hälfte der eingesetzten Antikoagulanzien aus. NOAKs sind dieser bundesweiten Studie zu Folge mit erhöhtem Risiko schwerwiegender kardialer Ereignisse und erhöhter Langzeitsterblichkeit behaftet. Diese Erkenntnisse unterstreichen die Notwendigkeit prospektiver Studien, bevor abschließende Empfehlungen für den Einsatz von NOAKs bei EMAH Patienten ausgesprochen werden können.

sowie

Dr. Andreas Margraf, Dr. Giulia Germena und Prof. Alexander Zarbock aus der Klinik für Anästhesiologie, operative lntensivmedizin und Schmerztherapie in der Kategorie „Experimentelle Forschung“ für die Publikation The integrin linked kinase is required für chemokine-triggered high affinity conformation of neutrophil β2-integrin LFA1 in der Zeitschrift Blood. 136(19): 2200–2205 [Volltext].

Leukozyten und insbesondere neutrophile Granulozyten sind essentiell für eine adäquate Immunabwehr. Eine unkontrollierte Rekrutierung und Aktivierung dieser Zellen kann jedoch in schweren Organschäden resultieren, wie es z.B. in Sepsispatienten beobachtbar ist. Die Rekrutierung dieser inflammatorischen Zellen basiert u.a. auf Integrinen, speziellen Signalrezeptoren. Ein Integrin, welches maßgeblich zur Neutrophilenadhäsion beiträgt ist LFA-1.

In der aktuellen Arbeit konnte erstmalig ein wichtiger Signalmechanismus in der Aktivierung des Integrins LFA-1 in neutrophilen Granulozyten aufgezeigt werden. Mittels verschiedener Techniken (u.a. Proteomics, Phospho-Assays und in-vivo Bildgebung) wurde beobachtet, dass die Integrin-Linked-Kinase (ILK) die Rekrutierung und Aktivierung von PKC reguliert. PKC wiederum phosphoryliert Kindlin-3, ein für die Aktivierung von Integrinen unabdingbares Protein, und reguliert hierdurch dessen Rekrutierung. Interessanterweise beeinflusst der ILK-Signalweg spezifisch LFA-1, ohne auf die Funktion des Integrins Mac1 einzuwirken. Die Abwesenheit von ILK führt nicht nur zur verminderten Adhäsion neutrophiler Granulozyten, sondern reduziert hierdurch ebenfalls die experimentelle Schädigung der Niere.

Die Arbeit unterstreicht die grundlegende Bedeutung der ILK-vermittelten Kindlin-3 Rekrutierung in der Aktivierung des Integrins LFA-1 in neutrophilen Granulozyten, welches die Adhäsion der Zellen reguliert. Hierdurch bieten sich mögliche Angriffspunkte für künftige translationale Ansätze in der Inflammationsforschung und Behandlung von Patienten.

Eine Liste aller bisherigen Gewinner der Paper of the Month – Auszeichnung finden Sie hier.

Der Paper of the Month – Aufsteller in der Zweigbibliothek Medizin bietet den Besuchern die Lektüre der Studie vor Ort an.

Foto: MFM/Christian Albiker