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Wie bauen sich Fortsätze von Nervenzellen ab?

Gastbeitrag von Dr. Svende Herzmann, Biologin in der Arbeitsgruppe von Dr. Sebastian Rumpf am Exzellenzcluster „Cells in Motion“

Nervenzellen bilden mit Hilfe ihrer Fortsätze Verknüpfungen zu anderen Nervenzellen. So entsteht ein riesiges Netzwerk, das unseren Körper durchzieht. Bei neurodegenerativen Krankheiten sind die Nervenzellverknüpfungen oft geschädigt. Aber auch in einem gesunden Organismus bauen sich Nervenzellfortsätze ab: Erwachsene haben beispielsweise viel weniger Nervenzellverbindungen als Kleinkinder. Das liegt daran, dass Nervenzellen zunächst zu viele – auch unspezifische – Verknüpfungen aufbauen. Später bleiben nur die benötigten und spezifischen Verbindungen bestehen. Wissenschaftler nennen den Abbau von Nervenzellfortsätzen „Pruning“. Wie das Pruning genauer abläuft und reguliert ist, habe ich in meiner Doktorarbeit in der Fruchtfliege untersucht.

Dr. Svende Herzmann nutzt einen feinen Pinsel, um mit ihren Fruchtfliegen zu arbeiten.
© CiM/J.-M. Tronquet

Haben Fliegen überhaupt Nervenzellen oder sogar ein Gehirn?

Wenn ich Freunden von meinem Forschungsthema erzähle, höre ich oft die Frage: „Haben Fliegen überhaupt Nervenzellen oder sogar ein Gehirn?“ Fruchtfliegen, auch Drosophila melanogaster genannt, sind gerade einmal drei Millimeter groß und besitzen tatsächlich ein Gehirn mit Nervenzellen und ein über den ganzen Körper verzweigtes Nervensystem. Sie sind dem Menschen viel ähnlicher als manch einer glauben mag. Nicht nur beim Menschen, sondern auch in der Fruchtfliege, verändern Nervenzellen während der Entwicklung ihre Struktur. Wenn sich die Fliegen-Larve verpuppt und zu einer Fliege verwandelt, müssen sich ihre Nervenzellen an die neue Körperform anpassen. Dazu bauen sie erst ihre Zellfortsätze ab, um später wieder neue aufzubauen. In Drosophila können wir den Abbau von Nervenzellfortsätzen – das Pruning – in kurzer Zeit untersuchen, da sich Fruchtfliegen innerhalb von zehn Tagen entwickeln.

Ich habe mich während meiner Doktorarbeit auf die Nervenzellen in der Haut konzentriert. Diese Zellen besitzen einen Zellkörper, aus welchem zwei Arten von Fortsätzen wachsen: ein Axon und mehrere Dendriten. Die Dendriten liegen in der Haut und sind in der Lage Druck oder Hitze wahrzunehmen. Das Axon leitet diese Information an Nervenzellen im Gehirn weiter. Nervenzellen in der Haut sind leichter zugänglich als Nervenzellen im Fliegengehirn, welches tiefer im Inneren des Körpers liegt. Mit bloßem Auge können wir aber auch diese Zellen nicht erkennen, denn der Körper einer Nervenzelle in der Fliegenhaut ist nur halb so groß wie der Durchmesser eines menschlichen Haars. Die Dendriten, welche aus dem Zellkörper wachsen, sind nochmals um einiges dünner. Um die Zellen und den Abbau ihrer Dendriten dennoch untersuchen zu können, sind unsere Fliegen genetisch so verändert, dass ihre Nervenzellen in der Haut einen Fluoreszenz-Farbstoff produzieren. Strahlt man diesen mit blauem Licht an, so strahlen die Nervenzellen in grünem Licht zurück. Dieses Licht kann man mit dem Fluoreszenzmikroskop aufnehmen. Am Computer entsteht so ein digitales Bild der Nervenzelle. Verfolgt man nun die Entwicklung dieser Nervenzellen über mehrere Stunden in der Puppe, so sieht man, dass ihre Dendriten erst am Zellkörper abfallen, dann in weitere kleinere Stücke zerfallen, bis schließlich nur noch der Zellkörper und das Axon übrig bleiben. Nervenzellen bauen also während der Puppenphase spezifisch alle Dendriten ab, während der Zellkörper und das Axon unversehrt bleiben. Woher wissen diese Zellen denn nun, dass sie ihre Dendriten abbauen sollen, und wie genau funktioniert der Abbau?

Rückwärtsgenetik hilft, den Pruning-Prozess besser zu verstehen

Um Vorgänge in Organismen genauer zu verstehen, bedienen sich Forscher gerne einer Methode namens Rückwärtsgenetik. Dabei werden gezielt Gene ausgeschaltet und daraufhin untersucht, wie sich dies auf den zu untersuchenden Prozess auswirkt. Gene enthalten die Information zur Herstellung von Proteinen. Proteine wiederum erfüllen verschiedene Funktionen in einer Zelle. In meiner Doktorarbeit habe ich gezielt Gene stillgelegt und untersucht, ob der Pruning-Prozess noch richtig abläuft. Läuft der Prozess fehlerhaft oder gar nicht ab, kann man im Umkehrschluss – sozusagen rückwärts – die Aussage treffen, dass dieses Gen und das daraus resultierende Protein wichtig für den untersuchten Pruning-Prozess sind.

Mit Hilfe dieser Methode, habe ich herausgefunden, dass das Protein PAR-1 eine wichtige Rolle beim Pruning spielt. Als ich den Genabschnitt veränderte, welcher Informationen für dieses Protein enthält, hatte dies einen Defekt des Prunings zur Folge: Die Nervenzellen bauten ihre Dendriten nicht mehr ab.

Mikrotubuli (grün gefärbt) in Dendriten einer Nervenzelle im Larvenstadium (links). Im Puppenstadium zerfallen die Mikrotubuli, wodurch die Dendriten destabilisiert werden und sich abbauen (Mitte). Fehlt das Protein PAR-1, bleiben die Mikrotubuli stabil und die Dendriten bauen sich nicht ab (rechts).
© S. Herzmann et al./EMBO J

Seit einigen Jahren ist bereits bekannt, dass das Zellskelett zerfallen muss, damit sich Dendriten abbauen können. Ob es einen Zusammenhang zwischen dem Abbau des Zellskeletts und dem Protein PAR-1 während des Prunings gibt, wurde hingegen noch nicht analysiert. Das Zellskelett besteht unter anderem aus Mikrotubuli. Dies sind röhrenförmige Strukturen, die die Zellen stabilisieren – so wie das Knochenskelett unseren gesamten Körper stabilisiert. Nachdem ich mir die Mikrotubuli genauer angeschaut hatte, war schnell klar: Wenn PAR-1 fehlt, können Mikrotubuli nicht mehr zerfallen.

Wie aber trägt das Protein PAR-1 dazu bei, dass sich die Mikrotubuli abbauen? Proteine können in einer Zelle als Baustein dienen, um Strukturen innerhalb der Zelle oder die Zelle selbst zu stabilisieren. Sie können aber auch als Maschinen agieren, um bestimmte Prozesse innerhalb einer Zelle zu ermöglichen. Meine Recherchen der Fachliteratur ergaben, dass PAR-1 kein Baustein-Protein ist, sondern als eine Art Maschine agiert: PAR-1 kann andere Proteine aktivieren oder deaktivieren. Eines dieser Proteine ist Tau. Ist Tau aktiv, sitzt es auf den Mikrotubuli und kann diese stabilisieren. Ist Tau inaktiv, kann es nicht mehr auf den Mikrotubuli sitzen und diese stabilisieren. So können die Mikrotubuli zerfallen. Aus der Alzheimer-Forschung ist schon bekannt, dass dieser Prozess dazu beiträgt, dass Nervenzellen degenerieren. Ich konnte zeigen, dass PAR-1 und Tau auch während der gesunden Entwicklung – zumindest in Drosophila – interagieren und dafür sorgen, dass Mikrotubuli zerfallen und sich Dendriten abbauen können: Legt man das PAR-1 Gen still, bleibt Tau aktiv und stabilisiert die Mikrotubuli. Schaltet man die Produktion von PAR-1 und Tau gleichzeitig aus, können sich die Dendriten wieder normal abbauen. PAR-1 muss seinen Interaktionspartner Tau demnach deaktivieren, damit der Pruning-Prozess ablaufen kann.

Nun wissen wir, was passieren muss, damit Mikrotubuli zerfallen und sich Dendriten abbauen können. Aber woher weiß das Protein PAR-1 zu welchem Zeitpunkt es seinen Interaktionspartner, das Protein Tau, deaktivieren muss?  So ist es in der Forschung: Ist eine Frage beantwortet, ergibt sich auch gleich eine neue.

Links zum Thema

  • Publikation: Herzmann S, Krumkamp R, Rode S, Kintrup C, Rumpf S. PAR-1 Promotes Microtubule Breakdown During Dendrite Pruning in Drosophila. EMBO J 2017; DOI: 10.15252/embj.201695890
  • AG Dr. Sebastian Rumpf

Hintergrund "Wissenschaft allgemeinverständlich"
Dieser Artikel ist das Ergebnis eines Kommunikationstrainings für Nachwuchswissenschaftlerinnen und Nachwuchswissenschaftler. Die Teilnehmer erlernten Techniken für das Schreiben eines interessanten, gut lesbaren Textes. Anschließend verfassten sie einen allgemeinverständlichen Artikel über ihre Forschung und übersetzten ihn ins Englische. Das Kommunikationsteam des Exzellenzclusters „Cells in Motion“ initiierte das Projekt und unterstützte die Teilnehmer in Einzelcoachings. Die Supportstelle Englisch der WWU half bei der Optimierung der Übersetzungen. Die Ziele: Das eigene Forschungsthema inhaltlich und sprachlich reflektiert aufzubereiten, soll den Teilnehmern in der Kommunikation mit der Öffentlichkeit, aber auch innerhalb der Wissenschaft nutzen. Darüber hinaus sammeln sie Erfahrungen in der Zusammenarbeit mit Kommunikationsabteilungen und Fotografen.

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