Für den Monat Juni 2019 wurden Dr. Marcel Trautmann aus dem Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie, Sektion für Translationale Pathologie für die Publikation: Requirement for YAP1 signaling in myxoid liposarcoma in der Zeitschrift EMBO Molecular Medicine, 11(5).2019, p. e9889 [Volltext] ausgezeichnet.
Das myxoide Liposarkom (MLS) ist eine aggressive mesenchymale Krebserkrankung lipogener Differenzierung. Molekular zielgerichtete Therapien stehen nicht zur Verfügung. Die Mehrzahl von MLS exprimiert das Fused in Sarcoma: DNA Damage-Inducible Transcript 3 (FUS DDIT3) Fusionsprotein, welches als aberranter Transkriptionsfaktor fungiert. Die Mechanismen, durch die FUS DDIT3 die Tumorgenese von MLS treibt, sind bisher nur unvollständig verstanden.
Mittels eines genomischen RNAi-Screen konnte YAP1 in FUS-DDIT3 exprimierenden mesenchymalen Stammzellen als essentieller Effektor identifiziert werden. Immunhistochemische Analysen zeigten in MLS im Vergleich zu anderen Liposarkomtypen eine signifikant gesteigerte nukleäre YAP1 Expression. Suppression von YAP1 in MLS Zellen führte zu einer Reduktion der Zellviabilität, Zellzyklusarrest, zellulärer Seneszenz und Apoptose. Das chimäre FUS-DDIT3 Fusionsprotein stimulierte die Expression, die nukleäre Lokalisation und die transkriptionelle Aktivität von YAP1. In einem MLS Xenotransplantatmodell konnte die wachstumshemmende und pro-apoptotische Wirkung in vivo bestätigt werden.
Die detektierte YAP1 Abhängigkeit stellt Grundlage für einen rationalen Therapieansatz dar, um selektiv FUS-DDIT3 exprimierende MLS Zellen zu inhibieren. Als potentieller Biomarker kann die nukleäre Expression von YAP1 helfen, Patienten zu identifizieren, die in zukünftigen klinischen Studien von einer YAP1-gerichteten Therapie profitieren können.
Eine Liste aller bisherigen Gewinner der Paper of the Month – Auszeichnung finden Sie hier.
Der Paper of the Month – Aufsteller in der Zweigbibliothek Medizin bietet den Besuchern die Lektüre der Studie vor Ort an.
Foto: MFM/Christian Albiker
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