Landesgruppe Nordrhein-Westfalen

Regionalgruppe Westfalen-Lippe

Termine SommERSEMESTER 2019

 

Dienstag, 14.05.2019

Dr. Marc Cartellieri, Patient Treatment GmbH, Dresden

Thema:

Regulierbare CAR-T-Zellen zur Behandlung hämatologischer und solider Neoplasien

Zusammenfassung

Die Therapie mit CD19-CAR-T-Zellen hat bei der Behandlung von B-Zell-Malignomen zu spektakulären Behandlungserfolgen in klinischen Studien geführt und mittlerweile haben die ersten zwei Präparate Marktzulassung in den USA und Europa erhalten. Bei diesem zelltherapeutischen Ansatz werden körpereigene T-Zellen dem Patienten entnommen, ex vivo mit einem chimären Antigenrezeptor ("chimeric antigen receptor", CAR) modifiziert und anschließend dem Patienten zurückgegeben. Der artifizielle CAR ermöglicht es den gentechnologisch veränderten Zellen, an das Zielantigen auf Zellen zu binden und diese sehr effizient abzutöten. Dabei trifft die zytotoxische Immunantwort alle Zellen, welche das Zielantigen tragen. CD19 ist in vielerlei Hinsicht ein "ideales" Antigen, das es auf keinen unmittelbar lebenswichtigen Geweben exprimiert wird und damit die Gewebeschädigung außerhalb des Tumors ("off tumor"-Toxizität) der CD19-CAR-Zellen akzeptabel ist. Die klinischen Erfolge haben breite Forschungsaktivitäten universitärer Institutionen wie auch der Pharmaindustrie in Gang gesetzt, um therapeutische Interventionen mit CAR-T auch für weitere Indikationen über das Paradebeispiel CD19 hinaus anwendbar zu machen. Die Schwierigkeit ist es, die Toxizitäten, die in Zusammenhang mit der Anti-Tumor Wirkung stehen ("on-tumor"-Toxizität) während der laufenden Therapie zu minimieren und kontrollierbar zu machen sowie "off tumor"-Toxizitäten zu verhindern. Die von uns verfolgte Strategie setzt auf die Entwicklung regulierbarer CAR-T-Zellen, die je nach Risikoprofil des Zielantigens unterschiedlich schnell aktiviert und wieder ausgeschaltet werden können. Der Ansatz basiert auf dem universellen Antigenrezeptor (UniCAR) als Plattform, der in der gentechnologisch modifizierten T-Zelle im Ruhezustand vorliegt. Die Antigen-spezifische Aktivierung erfolgt durch die Gabe von löslichen Adaptor-Molekülen, welche auf der einen Seite an das Zielantigen binden, auf der anderen Seite ein Bindemotiv für den UniCAR tragen, mit dessen Hilfe die T-Zellen an die Zielzelle rekrutiert und vor Ort lokal aktiviert werden. Die Pharmakokinetik dieses modularen Ansatzes wird durch die Halbwertszeit der löslichen Adaptor-Moleküle bestimmt und kann damit dem Risikoprofil entsprechend angepasst werden. Das Verfahren wurde in den letzten fünf Jahren erst im akademischen Umfeld und dann in einer Ausgründung weiterentwickelt. In diesem Jahr starten die ersten zwei "proof-of-concept"-Studien zur Behandlung von Leukämien und soliden Tumoren.


Dienstag, 25.06.2019

Prof. Dr. Norbert Sträter, Institute of Bioanalytical Chemistry, Center for Biotechnology and Biomedicine, University of Leipzig

Thema:

Struktur, Funktion und Inhibition von CD73 und CD39 in der purinergen Signaltransduktion

Zusammenfassung

Neben seiner bekannten Funktion als zellulärer Energieträger hat ATP auch eine wichtige und Vielfältige Funktion als extrazelluläres Signalmolekül. Extrazelluläres ATP, ADP und Adenosin sind die wichtigsten Signalmoleküle, die an den extrazellulären purinergen Signalwegen beteiligt sind. Diese Molküle entfalten ihre Wirkung durch Bindung an Ionenkanäle (P2X-Rezeptoren) sowie G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (P1, P2Y). Die purinergische Signalgebung wird durch Ekto-Nukleotidasen reguliert, dazu gehört die Ecto-5´-Nukleotidase (CD73). CD73 katalysiert die Hydrolyse von AMP zu Adenosin und ist die primäre Quelle extrazellulären Adenosins. CD73 gilt als attraktives Wirkstoffziel in der Krebs-Immuntherapie. Wir haben die Kristallstruktur von CD73 im offenen und geschlossenen Zustand bestimmt. CD73 erfährt eine einzigartige Domänenbewegung von etwa 100°. Durch die Bindung von nicht hydrolysierbaren Nukleotidderivaten konnte der Bindemodus der Substrate und der katalytische Reaktionsmechanismus unter Beteiligung von zwei Metallionen (Zn2+ und Ca2+) charakterisiert werden. Aktuelle Untersuchungen konzentrieren sich auf die Findung spezifischer Inhibitoren als mögliche pharmazeutische Wirkstoffe. So kann CD73 durch kompetitive Inhibitoren, die auf die Nukleotid-Bindungsstelle abzielen, oder durch allosterische Inhibitoren, die an die Interdomänenspalte binden, inhibiert werden. Eine Strategie der Findung neuer Leitstrukturen ist das kristallographische Fragment-Screening.


Dienstag, 09.07.2019

Prof. Dr. Angelika M. Vollmar, Department Pharmazie, Ludwig-Maximilians-Universität München

Thema:

Potential von Naturstoffen als chemische Werkzeuge in der Krebsforschung

Zusammenfassung

Naturstoffe besitzen ein enormes Potential, zum einen Leitstrukturen für neue Therapeutika zu sein und zum anderen, sehr wertvolle chemische Werkzeuge darzustellen, mit denen man biologische Prozesse besser verstehen lernt. Wir nützen diese großartigen Eigenschaften von Naturstoffen aus um Prozesse im Tumorgeschehen besser zu erfassen und sie in der Folge zu beeinflussen. Im Fokus steht die Auffindung neuer, innovativer Zielstrukturen und deren Charakterisierung durch Einsatz von Naturstoffen. Im Vortrag werden einige interessante Substanzen, die aus den Mikroorganismen isoliert wurden, als Beispiele gezeigt und erläutert, welche generellen Technologien bereitstehen um mit Hilfe dieser Stoffe neue Zielstrukturen für die Tumortherapie zu finden und deren Bedeutung für Tumorwachstum und Metastasierung sowie Resistenzentwicklung von Tumoren zu untersuchen. Eine sehr interessante und bisher wenig untersuchte Zielstruktur ist in diesem Zusammenhang die Protonen Pumpe V-ATPase. Forschungsarbeiten, die Ihre vielfältige Rolle im Tumorgeschehen darlegen, werden beispielsweise im Vortrag erläutert.

Zusammenfassend wird die Relevanz von Naturstoffen für Auffindung von neuen Zielstrukturen und Zielmechanismen, die im Tumor eine Rolle spielen, aufgezeigt und Ihre Bedeutung für die Wirkstoffentwicklung zur Diskussion gestellt.


Außerdem laden wir am

Freitag, den 07.06.2019, 9-17 Uhr zum PharMSchool Symposium ein.

Ort: großer Hörsaal im PharmaCampus


Die Vorträge finden jeweils um 18 Uhr c. t. im großen Hörsaal (Hörsaal 1) der Pharmazeutischen Institute, Corrensstrasse 48,
48149 Münster statt.
Für das freiwillige Fortbildungszertifikat der Apothekerkammer Westfalen-Lippe werden die Veranstaltungen mit je 2 Punkten der Kategorie 3 bewertet.