Arbeitsgebiete (topics of research)

 

Entwicklung neuer Hemmstoffe der cytosolischen Phospholipase A2a

 

Die cytosolische Phospholipase A2a (cPLA2a) ist das Schlüsselenzym der Arachidonsäurekaskade. Ihre Aktivierung führt zur Abspaltung von Arachidonsäure aus Membranphospholipiden, was letztlich zur Bil­dung von verschiedenen entzündungsfördernden Lipidmediatoren (Prostaglandine, Leukotriene, Lyso­­phospholipide und plättchenaktivierender Faktor) führt. Eine Hemmung der cPLA2a stellt folglich einen möglichen Ansatzpunkt zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen wie z.B. der Rheumatoiden Arthri­tis dar. In unserer Arbeitsgruppe wurden potente Hemmstoffe des Enzyms aufgefunden. Durch weitere systematische Variation dieser Stoffe sollen wirksame Verbindungen mit günstigen phar­makokinetischen Eigenschaften erhalten werden.

Inflammation

Entwicklung neuer Hemmstoffe der Fatty Acid Amide Hydrolase

Endogene Cannabinoide besitzen ähnliche pharmakologische Wirkungen wie die Cannabinoidrezeptor-Agonisten pflanzlichen Ursprungs (THC aus Cannabis­pflanzen). Konzentration und Wirkungsdauer eini­ger endogener Cannabinoide, wie z.B. des Fettsäureamides Anandamid, werden durch die mem­bran­ständige Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH) reguliert. Eine Hemmung dieses Enzyms verhindert die In­aktivierung von Anandamid und erhöht dadurch seine Konzentration. Hierdurch werden Schmerz-, Ent­zündungs- und Angst-hemmende Effekte ausgelöst. Innerhalb eines Projektes unserer Arbeitsgruppe wird versucht neuartige Hemmstoffe der FAAH zu entwickeln.

 

Entwicklung neuer Hemmstoffe von Phosphatidylinositol-spezifischen Phospholipasen C

Enzyme aus der Familie der Phosphatidylinositol-spezifischen Phospholipasen C (PI-PLC) besitzen Schlüsselfunktionen in Signaltransduktions-Kaskaden der Zellen. Viele Botenstoffe, wie bestimmte Hor­mone, Neurotransmitter, Wachs­tumsfaktoren und Antigene, führen zur Akti­vie­­rung dieser Phospho­lipa­sen C, welche danach die Hydro­lyse von Membranphospholipiden mit Inositol-4,5-diphosphat-Kopf­gruppen katalysieren. Hierbei entstehen die bekannten Second Messenger-Substan­zen Inositol-1,4,5-triphosphat und Diacylglycerol. Obwohl das Potential von Wirkstoffen, die PI-PLC-abhängige Prozesse be­ein­flussen, als groß erachtet wird (z.B. Anwendung als Cytostatika), sind derzeit keine klinisch einsetz­baren PI-PLC-Hemmstoffe verfügbar. Zudem ist die Hemmstärke der wenigen bekannten Hemmstoffe als gering einzustufen. Ein Teil unserer Arbeitsgruppe befasst sich mit der Entwicklung von Hemmstoffen der PI-PLC.