Die cytosolische Phospholipase A2a (cPLA2a) ist das Schlüsselenzym der Arachidonsäurekaskade. Ihre Aktivierung führt zur Abspaltung von Arachidonsäure aus Membranphospholipiden, was letztlich zur Bil­dung von verschiedenen entzündungsfördernden Lipidmediatoren (Prostaglandine, Leukotriene, Lyso­­phospholipide und plättchenaktivierender Faktor) führt. Eine Hemmung der cPLA2a stellt folglich einen möglichen Ansatzpunkt zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen wie z.B. der Rheumatoiden Arthri­tis dar. In unserer Arbeitsgruppe wurden potente Hemmstoffe des Enzyms aufgefunden. Durch weitere systematische Variation dieser Stoffe sollen wirksame Verbindungen mit günstigen phar­makokinetischen Eigenschaften erhalten werden.

Endogene Cannabinoide besitzen ähnliche pharmakologische Wirkungen wie die Cannabinoidrezeptor-Agonisten pflanzlichen Ursprungs (THC aus Cannabis­pflanzen). Konzentration und Wirkungsdauer eini­ger endogener Cannabinoide, wie z.B. des Fettsäureamides Anandamid, werden durch die mem­bran­ständige Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH) reguliert. Eine Hemmung dieses Enzyms verhindert die In­aktivierung von Anandamid und erhöht dadurch seine Konzentration. Hierdurch werden Schmerz-, Ent­zündungs- und Angst-hemmende Effekte ausgelöst. Innerhalb eines Projektes unserer Arbeitsgruppe wird versucht neuartige Hemmstoffe der FAAH zu entwickeln.

Enzyme aus der Familie der Phosphatidylinositol-spezifischen Phospholipasen C (PI-PLC) besitzen Schlüsselfunktionen in Signaltransduktions-Kaskaden der Zellen. Viele Botenstoffe, wie bestimmte Hor­mone, Neurotransmitter, Wachs­tumsfaktoren und Antigene, führen zur Akti­vie­­rung dieser Phospho­lipa­sen C, welche danach die Hydro­lyse von Membranphospholipiden mit Inositol-4,5-diphosphat-Kopf­gruppen katalysieren. Hierbei entstehen die bekannten Second Messenger-Substan­zen Inositol-1,4,5-triphosphat und Diacylglycerol. Obwohl das Potential von Wirkstoffen, die PI-PLC-abhängige Prozesse be­ein­flussen, als groß erachtet wird (z.B. Anwendung als Cytostatika), sind derzeit keine klinisch einsetz­baren PI-PLC-Hemmstoffe verfügbar. Zudem ist die Hemmstärke der wenigen bekannten Hemmstoffe als gering einzustufen. Ein Teil unserer Arbeitsgruppe befasst sich mit der Entwicklung von Hemmstoffen der PI-PLC.