Schlagwort-Archiv: Paper of the Month

Das „Paper of the Month“ 02/2024 geht an: Jacqueline Kockwelp (CeRA), Jannis Bartsch, Christoph Schliemann und Linus Angenendt (Med A)

Für den Monat Februar 2024 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an Jacqueline Kockwelp (Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie), Jannis Bartsch, Christoph Schliemann und Linus Angenendt (Medizinische Klinik A) für die Publikation: Deep learning predicts therapy-relevant genetics in acute myeloid leukemia from Pappenheim-stained bone marrow smears. Blood Advances. 8(1).2024: 70-79. [Volltext].

Die richtige Therapiewahl für Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie hängt entscheidend von den zugrundeliegenden genetischen Veränderungen ab. Zwar ist für wenige relevante Genveränderungen bekannt, dass sich diese auch morphologisch äußern können, dennoch ist ein visuelles Erkennen dieser Veränderungen der Zellen oftmals nicht möglich, sodass die Wahl der Erstlinientherapien auf zeitaufwändigen und teuren genetischen Analysen basiert.

Es wurden zwei auf Machine-learning basiererende Pipelines entwickelt mit dem sehr hochaufgelösten Whole-Slide-Scan von Knochenmarkausstrichen vollautomatisiert verarbeitet und analysiert werden können. Mit der ersten Pipeline können einzelne Zellen identifiziert, extrahiert und klassifiziert werden. Die zweite Pipeline besteht aus mehreren Neuronalen Netzen, für deren Entwicklung die Daten von über 400 AML-Patienten verwendet wurden. Die zuvor extrahierten einzelnen Zellen können dann genutzt werden, um verschiedene therapierelevante genetische Mutationen wie im FLT3-Gen, welche nach heutigem Kenntnisstand nicht zu charakteristischen zytomorphologischen Veränderungen führen, vorherzusagen. Die Pipelines wurden anhand eines separaten Datensatzes von weiteren 70 Patienten validiert.

Das neue Verfahren, bei dem die Ergebnisse in kürzester Zeit vorliegen, ist eine Ergänzung zur genetischen Routinediagnostik, um Hämatologen und Onkologen bei der Wahl einer geeigneten Therapieform frühzeitig zu unterstützen, und stellt eine Grundlage für die Entwicklung zukünftiger Ansätze dar, die ebenfalls auf künstlicher Intelligenz basieren.

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Das „Paper of the Month“ 12/2023 geht an: Wolfgang Linke und Christine Loescher aus dem Institut für Physiologie II

Für den Monat Dezember 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an Prof. Dr. Wolfgang Linke und Dr. Christine Loescher aus der Institut für Physiologie II -Vegetative Physiologie für die Publikation: Titin governs myocardial passive stiffness with major support from microtubules and actin and the extracellular matrix. Nature Cardiovascular Research 2(11).2023: 991-1002 [Volltext].

Die myokardiale passive Steifigkeit ist entscheidend für die diastolische und die systolische Herzfunktion. Herzversagen beeinflusst diese Steifigkeit durch Veränderungen in der extrazellulären Matrix und den Kardiomyozyten. Mechanisch relevante Kardiomyozyten-Elemente sind vor allem die Mikrotubuli, Aktinfilamente und sarkomerischen Titinfedern. Eine präzise Quantifizierung jeder Komponente ist Voraussetzung für die Therapie von versteiften Herzen.

Die kardiale Titinsteifigkeit wurde erstmals in einem Mausmodell quantifiziert, bei dem eine in die Titinfedern eingefügte genetische Kassette spezifisch durch Tabakätzvirus-Protease geschnitten werden kann. In isolierten Herzmuskelfasern wurden die passiven Dehnungskräfte registriert, während Kardiomyozyten-Elemente (Mikrotubuli, Sarkolemm, Aktin, Titin) extrahiert bzw. geschnitten wurden. Die Messungen zeigten Titin als den dominanten elastischen Kraftbeitragsgeber im Mausherzmuskel, während die Mikrotubuli den größten Beitrag zur viskösen Kraft leisteten, unterstützt von Titin und Aktin. Der Beitrag der extrazellulären Matrix war bei starker Dehnung erheblich, während die Desmin-Intermediärfilamente kaum beitrugen. Die Elemente agierten nicht isoliert, sondern als „Tensegrity“-Struktur.

Diese Ergebnisse beantworten grundlegende Fragen zur Entstehung der passiven Steifigkeit im Myokard und betonen die entscheidende Rolle von Titin zusammen mit den Mikrotubuli, Aktinfilamenten und der Kollagenmatrix. Obwohl sich Maus- und Menschenherzen unterscheiden, deuten die Daten auf potenzielle therapeutische Ansätze für versteifte Herzen hin.

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Das „Paper of the Month“ 11/2023 geht an: Miriam Gagliardi und Michael Ziller aus der Klinik für Psychische Gesundheit

Für den Monat November 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an Dr. Miriam Gagliardi und Prof. Dr. Michael Ziller aus der Klinik für Psychische Gesundheit für die Publikation: Massively parallel functional dissection of schizophrenia-associated noncoding genetic variants. Cell 186(23).2023: 5165-5182.e33. [Volltext]

Komplexe Erkrankungen zeichnen sich durch eine hohe Erblichkeit aus und Zehntausende von genetischen Varianten wurden mit Autoimmun- oder neuropsychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Die Nutzung dieser Assoziationen zum besseren Verständnis der Pathomechanismen ist jedoch schwierig. Die meisten Varianten befinden sich nicht in Genen selber und sind nur in schwer zugänglichen Zelltypen relevant, wie zum Beispiel menschlichen Neuronen.

In dieser Arbeit wurde eine neue Methode entwickelt, um mit hohem Durchsatz krankheitsassoziierte, funktionale genetische Varianten in krankheitsrelevanten Zelltypen zu identifizieren. Dadurch lassen sich jene genetischen Varianten herausfiltern, die die Expression von Genen verändern sowie die modulierten Gene ermitteln. Wir wenden diesen Ansatz an, um die Gruppe funktionaler Schizophrenie (SCZ-)Varianten zu lokalisieren sowie die Zelltypen, Bedingungen biologischen Prozesse bestimmen, in denen diese Varianten relevant sind. Wir zeigen, dass nur etwa ~1,7 Prozent der SCZ-Varianten funktional sind und hochgradig bedingungs- und zelltypspezifisch operieren. Schließlich identifizieren wir einen neuen Mechanismus, der die elektrophysiologischen Eigenschaften menschlicher Neuronen in SCZ moduliert.

Diese Arbeit liefert eine Karte der funktionalen SCZ-assoziierten Varianten für zukünftige mechanistische Studien. Wir illustrieren die Operationalisierung dieser Karte, um genetisch bedingte Krankheitsmechanismen zu analysieren. Diese Arbeit liefert eine universelle Methode, um zentrale Herausforderungen der Post-GWAS-Ära anzugehen.

 

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Das „Paper of the Month“ 10/2023 geht an: Dr. Anja Schmitt und Prof. Dr. Stephan Hailfinger aus der Medizinischen Klinik A

Für den Monat Oktober 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der Universität Münster an Dr. Anja Schmitt und Prof. Dr. Stephan Hailfinger aus der Medizinischen Klinik A für die Publikation: BRD4 inhibition sensitizes diffuse large B-cell lymphoma cells to ferroptosis. Blood 142(13).2023: 1143–1155. [Abstract]

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom ist die häufigste Neoplasie des lymphatischen Systems im Erwachsenenalter. Die Standardtherapie besteht aus einer Kombination von Chemotherapeutika und dem Antikörper Rituximab und zeigt bei circa zwei Dritteln der Patienten ein dauerhaftes Ansprechen. Bei den restlichen Patienten ist sie dagegen nicht oder nur vorübergehend wirksam. Diesem Therapieversagen liegt häufig eine Apoptose-Resistenz der Tumorzellen zugrunde.

In den letzten Jahren konnten mehrere Studien zeigen, dass diese therapieresistenten Tumorzellen besonders anfällig gegenüber einer anderen Form des programmierten Zelltods, der Ferroptose, sind. Die Ferroptose ist ein eisenabhängiger Zelltod, in dessen Zentrum eine massive Oxidation von Membranlipiden und letztlich der Verlust der Membranintegrität steht. DLBCL-Zellen sind sehr anfällig gegenüber einer pharmakologischen Ferroptose-Induktion, unter anderem aufgrund ihres niedrigen antioxidativen Potentials. Mithilfe einer Substanzbibliothek mit epigenetischen Modulatoren konnten wir BET-Inhibitoren als ferroptosesensitivierende Substanzen identifizieren. In den Lymphomzellen hemmen sie die Expression des Ferroptosis-Suppressor-Proteins 1 und erhöhen somit die Ferroptose-Suszeptibilität.

Die gezielte Kombination von BET-Inhibitoren mit Substanzen, die Ferroptose auslösen können, war in präklinischen Lymphom-Modellen sehr wirkungsvoll und könnte eine vielversprechende Ergänzung zur Standardtherapie darstellen beziehungsweise sich bei apoptoseresistenten Tumoren als Behandlungsalternative erweisen.

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Das „Paper of the Month“ 09/2023 geht an: Maximilian Rüttermann und Christos Gatsogiannis aus dem Institut für Medizinische Physik und Biophysik

Für den Monat September 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Maximilian Rüttermann und Prof. Christos Gatsogiannis aus dem Institut für Medizinische Physik und Biophysik für die Publikation: Structure of the peroxisomal Pex1/Pex6 ATPase complex bound to a substrate. Nature Communications 14(1).2023: 5942 [Volltext]

Peroxisomen sind Zellorganellen, die für eine Vielzahl von Stoffwechselfunktionen von entscheidender Bedeutung sind. Defekte in der peroxisomalen Biogenese führen zu verheerenden Stoffwechsel- und Entwicklungsstörungen, die als peroxisomale Biogenesestörungen (PBD) oder Zellweger-Syndrom bekannt sind und in bis zu 65 % der Fälle mit einem mechanistischen Defekt im peroxisomalen Pex1/Pex6-ATPase-Komplex einhergehen.

Der Pex1/Pex6-Komplex ist die treibende Kraft für den Import von Enzymen in die Peroxisomen durch das Recycling von Importrezeptoren aus der Peroxisomenmembran. Um den Mechanismus dieser hochkomplexen molekularen Maschine aufzuklären, wurden biochemische und strukturelle Techniken eingesetzt. Mit Hilfe von Kryo-EM wurde die dreidimensionale Struktur von Pex1/Pex6 in verschiedenen Zuständen aufgeklärt. So konnte erstmals in nah-atomarer Auflösung gezeigt werden, wie sich die ATPasen Pex1 und Pex6 zu einem Hexamer-Komplex assozieren und synchron arbeiten. Dabei wird ATP in mechanische Kräfte umgewandelt, um Peptide aus der Peroxisomenmembran zu extrahieren. Der Mechanismus ist einzigartig, vergleichbar mit einer Reihe von Armen, die paarweise an einem Seil ziehen und dabei dessen Knoten lösen.

Im Gegensatz zu anderen AAA-ATPasen agieren Pex1 und Pex6 während der ATP-Hydrolyse gemeinsam in Dimeren. Dieser bisher unbekannte Mechanismus ermöglicht es uns, mit dem Zellweger-Syndrom assoziierte Mutationen auf molekularer Ebene zu verstehen, was bei der künftigen Entwicklung therapeutischer Ansätze hilfreich sein kann.

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Das „Paper of the Month“ 08/2023 geht an: Daniel Kluger und Joachim Groß aus dem Institut für Biomagnetismus und Biosignalanalyse

Für den Monat August 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Dr. Daniel Kluger und Prof. Joachim Groß aus dem Institut für Biomagnetismus und Biosignalanalyse für die Publikation: Modulatory dynamics of periodic and aperiodic activity in respiration-brain coupling. Nature Communications 14(1).2023: 4699 [Volltext]

Es ist zunehmend anerkannt, das physiologische Rhythmen wie die Atmung neuronale Oszillationen modulieren, die menschlichem Handeln, Wahrnehmung und Kognition zugrunde liegen. Die Verbindung zwischen Atmung und aperiodischer Hirnaktivität – ein nicht-oszillatorischer Marker der Balance zwischen Erregung und Hemmung – ist dagegen noch völlig unerforscht.

Wir verwenden zeitaufgelöste Messungen aperiodischer und oszillatorischer Komponenten neuronaler Aktivität im Ruhezustand, um ihre jeweilige Dynamik in der Kopplung von Atmung und Hirnaktivität zu untersuchen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Atmung ein physiologischer Modulator kortikaler Signalübertragung ist, was ihre Bedeutung für die Regulierung von Erregungszuständen unterstreicht. Fluktuationen aperiodischer Hirnaktivität sind stark an den Atemzyklus gekoppelt, was darauf hindeutet, dass spontane Verschiebungen von Erregungszuständen zumindest teilweise von körperlichen Signalen moduliert werden. Die unterschiedlichen Dynamiken ihrer Kopplung werfen die Frage auf, ob es einen funktionellen Unterschied in der Art und Weise gibt, wie jede Komponente mit der Atmung verbunden ist.

Veränderungen von Erregbarkeitszuständen wurden bei neuro-psychiatrischen Erkrankungen wie Alzheimer, Schizophrenie, ASD und Epilepsie gezeigt. Die Verknüpfung dieser bekannten neuronalen Veränderungen mit peripheren Signalen könnte wesentliche Erkenntnisse über die Wechselwirkungen zwischen Körper und Gehirn in klinischen Populationen liefern.

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Das „Paper of the Month“ 07/2023 geht an: Miriam Burmeister und Lydia Sorokin aus dem Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie

Für den Monat Juli 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Miriam Burmeister und Lydia Sorokin aus dem Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie: Science Advances. 9(29). 2023: eadg0686 [Volltext].

Die Blut-Hirn Schranke besteht aus einer Endothelzellschicht, der darunter liegenden Basalmembran und der parenchymalen Barriere/Glia Limitans. Es ist bekannt, dass Matrixmetalloproteinasen (MMP)-2 und MMP-9  für die Leukozytenpenetration dieser Barriere bei einer Neuroinflammation essentiell sind und deren funktionale Integrität beeinflussen. Trotzdem ist die Datenlage dazu rar, wie MMP-2 und MMP-9 die prenchymale Barriere exakt beeinträchtigen.

Mithilfe eines maßgeschneiderten, sensitiven, labelfreien Massenspektrometrie-basierten Sekretom-Ansatzes identifizierten die Studienautorinnen und -autoren 119 potenzielle MMP-9 und 21 MMP-2 Substrate an der Oberfläche von primären Astrozyten. Es wurden sowohl bekannte Substrate indetifiziertt als auch eine breite Palette von zuvor unbekannten MMP-abhängigen Events, welche an Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen beteiligt sind. Anhand eines Tiermodells für Neuroinflammation zur Bewertung der beeinträchtigten astroglialen Barriere wurden MMP-Substrate in vivo bestätigt und einige davon auch in menschlichen Multiple-Sklerose-Proben nachgewiesen, darunter VCAM-1 und NrCAM.

Die Arbeit liefert eine Datenbank, die zur Identifizierung von MMP-2 und MMP-9 Substraten verwendet werden kann, welche sowohl zur Homöostase als auch zum Abbau der Astroglia-Barriere bei Entzündungen beitragen könnten. Dies trägt zum Verständnis der molekularen Prozesse bei, die für die astrogliale Barrierefunktion verantwortlich sind.

 

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Das „Paper of the Month“ 06/2023 geht an: Marcel E. Friedrich, Veronica A. Ferrando, Yvonne Börgeling und Stephan Ludwig aus dem Institut für Virologie

Für den Monat Juni 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Marcel E. Friedrich, Dr. Veronica A. Ferrando, Dr. Yvonne Börgeling und Prof. Dr. Stephan Ludwig aus dem Institut für Virologie: Emerg Microbes Infect. 2023 Dec;12(1):2212809 [Volltext].

Influenza-A-Viren (IAV), die Erreger der saisonalen Grippe, können in seltenen Fällen auch Pandemien verursachen. Hierbei spielen Zoonosen, die Übertragungen durch nicht-menschliche Wirte, sowie der Austausch von viralen Genomsegmenten eine wichtige Rolle. Die letzte Pandemie fand 2009 statt, nach einer Übertragung von Schweinen auf den Menschen. Trotzdem sind verlässliche Labormodelle für die Analyse der Evolution von IAV in Schweinen bisher kaum verfügbar.

In unser Studie verwendeten wir eine neu generierte Schweinelungenzelllinie, um die Evolution von IAV in vitro zu erforschen. Als Beispielviren nutzten wir das pandemische Virus von 2009 und ein Schweineinfluenzavirus, welche zusammen auch in der Natur durch den Austausch von Genomsegmenten neue IAV-Stämme hervorbringen.

Wir konnten eine Reihe neuer Varianten identifizieren, die genetische Mischungen der beiden Viren sind. Mit diesen Viren infizierten wir aus Patienten entnommenes Lungengewebe und wiesen ein mögliches zoonotisches Potential dieser Varianten nach. Außerdem untersuchten wir verschiedene Mutationen durch Modellierung des potenziellen Einflusses auf die Bindungsaffinität des Hämagluttinins und die Analyse der Aktivität der viralen Polymerase.

Wir stellen in dieser Arbeit ein neues in-vitro-Schweinelungenzellmodell vor, welches für die weitere Erforschung der Evolution von Viren in Schweinen genutzt werden kann. Unsere Erkenntnisse zur genetischen Kompatibilität der verwendeten Virusstämme unterstreichen die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen der Evolution von IAV in Schweinen.

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„Paper of the Month“ Mai 2023 geht an Melina Hußmann und Stefan Schulte-Merker aus dem Institut für Kardiovaskuläre Organogenese und Regeneration

Für den Monat Mai 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Melina Hußmann und Stefan Schulte-Merker aus dem Institut für Kardiovaskuläre Organogenese und Regeneration für die Publikation: Svep1 is a binding ligand of Tie1 and affects specific aspects of facial lymphatic development in a Vegfc-independent manner. eLife. 2023; 12 e82969 [Volltext].

Funktionsstörungen des lymphatischen Gefäßsystems können zu Lymphödem, entzündlichen Erkrankungen und Glaukom führen. Da Behandlungsmöglichkeiten oft nur vorübergehend wirken, könnte das Verständnis molekularer Mechanismen, die die Lymphangiogenese steuern, neue Therapieansätze ermöglichen. Im Jahr 2017 wurde SVEP1 als essentieller Regulator der Lymphangiogenese bei Fisch und Maus entdeckt. Allerdings blieb der Mechanismus von SVEP1 ungeklärt.

Die Studie zeigt, dass das sekretierte Protein SVEP1 und der Transmembranrezeptor TIE1 während der Entwicklung einiger weniger, bestimmter Aspekte des lymphatischen Netzwerks von Zebrafischembryonen eine entscheidende Rolle spielen. Bemerkenswerterweise entwickeln sich diese Gefäße unabhängig von der Vegfc-Signalkaskade, der prominentesten Signalachse bei der Lymphangiogenese. Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass mehrere phänotypische Merkmale im Gefäßsystem von Svep1-Mutanten in Tie1-Mutanten, aber nicht in Tie2-Mutanten rekapituliert werden. Durch genetische Interaktionsstudien im Fisch und Proteinbindungs-Assays mit menschlichen Proteinen wurden Interaktion und Bindung von SVEP1 und TIE1 nachgewiesen und somit wurde SVEP1 als neuer und bisher einziger Ligand von TIE1 identifiziert.

Da vor kurzem SVEP1 als Kandidatenlokus für das Offenwinkelglaukom identifiziert wurde und da kombinierte heterozygote Mutationen für SVEP1 und TIE2 bei menschlichen Glaukom-Patienten gefunden wurden, liefern unsere Daten nicht nur neue Erkenntnisse zur lymphatischen Entwicklung, sondern sind auch relevant für die Klinik und neue Therapieansätze.

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„Paper of the Month“ April 2023 geht an Robert Seifert und Kambiz Rahbar aus der Klinik für Nuklearmedizin

Für den Monat April 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Robert Seifert und Kambiz Rahbar aus der Klinik für Nuklearmedizin für die Publikation: A Prognostic Risk Score for Prostate Cancer Based on PSMA-PET-derived Organ-specific Tumor Volumes. Radiology 2023 Apr 18 [Volltext].

Die das prostataspezifische Membranantigen darstellende PSMA-PET/CT hat sich zum Referenzstandard der Bildgebung von Patienten mit Prostatakarzinom entwickelt. Sie ermöglicht die genaue Lokalisierung von Tumormanifestationen und Metastasen. Die Untersuchungen werden aktuell jedoch manuell ausgewertet und nur exemplarische Läsionen in der klinischen Routine genauer charakterisiert.

Durch einen KI-basierten Ansatz wurden zunächst alle Tumormanifestationen und Metastasen in den PSMA-PETs segmentiert. Das so bestimmte PSMA-PET-basierte Tumorvolumen ist ein hervorragender Parameter, um die Erkrankungsschwere quantitativ zu erfassen. Die Studie konnte darüber hinaus zeigen, dass die Bestimmung des Tumorvolumens pro Organsystem zu einer höheren Genauigkeit bei der Vorhersage der Überlebenswahrscheinlichkeit führt. Dies scheint darin begründet zu sein, dass der Ort der Metastase die Aggressivität der Krebserkrankung bestimmt. Mittels der PSMA-PET-basierten Parameter wurde ein Nomogramm entwickelt, das jeder Nuklearmediziner zur Bestimmung der Überlebenswahrscheinlichkeit verwenden kann.

Diese Arbeit konnte erstmals die Relevanz der Bestimmung des Tumorvolumens zur Vorhersage der Überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit Prostatakarzinom an einer Kohorte von über 1.000 Patienten zeigen. Die Ergebnisse konnten an einer externen Validierungskohorte der Universitätsklinik Wien bestätigt werden.

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„Paper of the Month“ März 2023 geht an Emily Hoffmann und Mirjam Gerwing aus der Klinik für Radiologie

Für den Monat März 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Emily Hoffmann und Mirjam Gerwing aus der Klinik für Radiologie für die Publikation: Profiling specific cell populations within the inflammatory tumor microenvironment using oscillating-gradient diffusion-weighted MRI. Mar 2023 | Journal for Immunotherapy of Cancer 11 (3) [Volltext].

Die Interaktion zwischen intratumoralen T-Zellen und tumorassoziierten Makrophagen ist ein zentraler Mediator von Tumorprogression, Metastasierung und Therapieansprechen. Derzeit eingesetzte Verfahren zur Bildgebung des intratumoralen Immunzellinfiltrats belaufen sich auf eine invasive Gewebebiopsie mit anschließender histopathologischer Untersuchung des Tumorgewebes oder kontrastmittelgestützte Zellmarkierungsverfahren.

In dieser Studie wurde ein nicht-invasiver Bildgebungsansatz zur Charakterisierung des intratumoralen Immunzellinfiltrats etabliert. Die Anwendung von diffusionsgewichteter Magnetresonanztomographie mit oszillierenden Diffusionsgradienten konnte eine zellgrößenbasierte Unterscheidung zwischen Tumorzellen, T-Zellen und Makrophagen vornehmen. Evaluiert an murinen Mammakarzinom-Modellen mit unterschiedlichen Malignitätsgraden, konnten hierbei die Veränderungen des Tumormikromilieus während der Tumorprogression sowie nach Makrophagen-Depletion erfasst werden. Zudem konnte die MRT-Sequenz ein Ansprechen auf klinisch etablierte Immuncheckpoint-Inhibition bereits drei Tage nach Therapiebeginn und somit schon vor Eintreten einer Abnahme des Tumorvolumens detektieren.

Die vorgestellte diffusionsgewichtete MRT-Sequenz liefert ein wertvolles Werkzeug zur Charakterisierung des inflammatorischen Tumormikromilieus sowie zur repetitiven Analyse des Ansprechens auf Immuntherapien. Aufgrund der nicht-invasiven Eigenschaften bietet der Bildgebungsansatz essenzielle Voraussetzungen für eine klinische Translation.

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„Paper of the Month“ Februar 2023 geht an Franziska Günl und Linda Brunotte aus dem Institut für Virologie

Für den Monat Februar 2023 geht das „Paper of the Month“ der Medizinischen Fakultät der WWU Münster an Franziska Günl und Linda Brunotte aus dem Institut für Virologie für die Publikation: The Ubiquitination Landscape of the Influenza A Virus Polymerase. Nature communications. 11 February 2023 [Volltext].

Bekannt als Grippe-Viren, lösen Influenza-A-Viren schwere Atemwegsinfektionen aus. Die virale Polymerase spielt dabei eine Schlüsselrolle und ist für die Vervielfältigung des Virusgenoms verantwortlich. Für die Koordination ihrer Aufgaben ist die Polymerase auf Ressourcen der Zelle angewiesen, wobei vermutet wird, dass post-translationale Modifikationen (PTMs), wie Ubiquitine, vermittelt durch Wirtszellenzyme, eine entscheidende Rolle spielen.

Günl et al. beschreiben zum ersten Mal das vollständige Ubiquitin-Muster der Influenza-A-Virus-Polymerase während der Infektion. Funktionelle Untersuchungen zeigen, dass 17 von insgesamt 59 Ubiquitinylierungen einen direkten Einfluss auf die RNA-Synthese-Funktion der viralen Polymerase haben. Speziell die Ubiquitinylierung an Position K578 in der PB1-Untereinheit kontrolliert dabei strukturelle Veränderungen, die für die räumlich-zeitliche Ausbildung von Polymerase-Dimeren und Nukleoprotein-Bindung notwendig sind und somit die unterschiedlichen Schritte der viralen Genomreplikation koordiniert.

Diese Studie deckt einen neuen Mechanismus auf, wie Influenzaviren Wirtszellen ausnutzen. Gleichzeitig zeigen die Ergebnisse auch, dass die Notwendigkeit für Ubiquitin-Modifikationen durch E3-Ubiquitin-Ligasen der Wirtszelle eine neue Achillesferse des Virus darstellt, die zur Entwicklung neuer antiviraler Medikamente ausgenutzt werden kann.

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