Universität Münster: Forschungsbericht 2001-2002 - Sonderforschungsbereich 556 "Herzinsuffizienz und Arrhythmien - von den molekularen Grundlagen zur Klinik"

Westfälische Wilhelms-Universität Münster Forschungsbericht 2001-2002

Sonderforschungsbereich 556
"Herzinsuffizienz und Arrhythmien -
von den molekularen Grundlagen zur Klinik"
Albert-Schweitzer Strasse 33
48149 Münster
Sprecher: Univ.-Prof. Dr. med. Günter Breithardt

Tel. (0251) 83-48398
Fax: (0251) 83-49688
e-mail: sfb556.sekretariat@uni-muenster.de
www: http://medweb.uni-muenster.de/institute/nuklear/sfb556/index.htm

		Forschungsschwerpunkte 2001 - 2002 Sonderforschungsbereiche Sonderforschungsbereich 556 "Herzinsuffizienz und Arrhythmien - von den molekularen Grundlagen zur Klinik"
		Ziel des Sonderforschungsbereiches 556 ist es, durch die Verzahnung von Klinik und Grundlagenforschung ein besseres molekular-begründetes Verständnis der Mechanismen zu erreichen, welche zur Entstehung und zur Progression der Herzinsuffizienz und der begleitenden Rhythmusstörungen führen, die oft akut (Kammerarrhythmien) oder chronisch (Vorhofflimmern) die Prognose limitieren. Dies soll die Grundlage für eine rationale Therapie der Herzinsuffizienz verbreitern. Dabei verlangt das komplexe Zusammenspiel von Herzinsuffizienz und Arrhythmien eine Zusammenführung von Informationen auf verschiedenen Ebenen, um die Bedeutung genetischer, molekularbiologischer und mechanisch-hämodynamischer Faktoren sowie der Wirkungen des vegetativen Nervensystems zu analysieren. Grundlagenwissenschaftler und Kliniker haben daher gemeinsam experimentelle molekulargenetische Modelle und klinische Krankheitsbilder untersucht. Hierzu gehören Untersuchungen zur Molekulargenetik und solche an transgenen Tieren, an Zellkulturen sowie experimentell am Herzen in situ und in vitro, ferner bei Patienten mit verschiedenen Formen von Arrhythmien und Herzinsuffizienz. Die enge Verknüpfung der einzelnen Bereiche kommt vor allem durch die Etablierung der Zentralen Projektgruppe Kleintierdiagnostik (sog. "Mäuseklinik") zustande, in der molekularbiologische Interventionen mit funktionellen Methoden charakterisiert werden.
A		Kanäle und Membranen
	1	Projekt A1: Molekulargenetik von Herzrhythmusstörungen
	2	Projekt A2: Charakterisierung kardialer Funktionen in Sterol Carrier Protein-2 / Sterol Carrier Protein-x Knockout Mäusen
	3	Projekt A3: Wirkungen von Antiarrhythmika auf klonierte native und mutierte spannungsgesteuerte Kaliumkanäle des Herzens
	4	Projekt A4: Bedeutung des atrial natriuretischen Peptids (ANP) und seiner Rezeptor-Guanylatcyklase (GC-A) für die Regulation der Herzfunktion
B		Signaltransduktion
	1	Projekt B1: Calcium-regulierende Proteine des sarkoplasmatischen Retikulums
	2	Projekt B2: Bedeutung von Proteinphosphatase- Isoenzymen für die Kontraktilität und den Gefäßtonus
	3	Projekt B3: Bedeutung cAMP-abhängiger Transkriptionsfaktoren bei der Herzinsuffizienz
	4	Projekt B5: Die Rolle des Transkriptionsfaktors NF-kB bei Hypoxie-ausgelöster Apoptose von Kardiomyozyten
C		Organfunktion und Prognose
	1	Projekt C1: Perfusion, Metabolismus und adrenerge Innervation
	2	Projekt C2: Erregungsausbreitung und - rückbildung bei chronischer Herzinsuffizienz - Einfluss von hämodynamischen Parametern und Antiarrhythmika
	3	Projekt C4: Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie: Pathophysiologie und Risikostratifikation
D		Zentralprojekte
	1	Projekt Z2: Kardiale Phänotypisierung transgener Mäuse - Pumpfunktion und Elektrophysiologie
	2	Projekt Z3: Sekretariat des SFB 556
		Wissenschaftliche Entwicklung des SFB 556 Die enge Verknüpfung der einzelnen Projekte und Projektbereiche kommt vor allem durch die Etablierung der Zentralen Projektgruppe Kleintierdiagnostik (sog. Mäuseklinik) zustande, in der molekularbiologische Interventionen mit funktionellen Methoden charakterisiert werden. Die zunehmende Erfahrung in der Anwendung klinischer Methoden bei der Maus führte im Berichtzeitraum zu einer wachsenden Nachfrage nach diesen Methoden (Echokardiographie inkl. Doppler, EKG-Telemetrie). Gleichzeitig wurde das methodische Spektrum erweitert, was zwangsläufig eine Spezialisierung der beteiligten Wissenschaftler erforderlich machte. Neben den in der Zentralen Projektgruppe durchgeführten Untersuchungen erfolgten in einzelnen Teilprojekten weitere Funktionsanalysen (rechts- und linksventrikuläre Drücke, Untersuchung isolierter Vorhöfe und von Papillarmuskeln; Edge-Detection an isolierten adulten Kardiomyozyten; isoliert perfundiertes Working Heart der Maus). Die bisherigen Arbeiten ermöglichen eine funktionelle hämodynamische, elektrokardiographische und elektrophysiologische Phänotypisierung transgener Mäuse mit nur geringer, durch die Diagnostik bedingte Mortalität (1% experimentell) trotz bestehender Herzinsuffizienz. Die Untersuchungen werden in Echtzeit durchgeführt, so dass die Messungen auch während Arrhythmien möglich sind. Hierbei wurden sowohl erwartete (z.B. SCN5A, Adenosin-Rezeptor Überexpression) als auch unerwartete (z.B. CREM-Überexpression) molekulare Ursachen von Arrhythmien, insbesondere bei Herzinsuffizienz aufgedeckt. Dies betrifft einerseits Arrhythmien als Folge von Herzinsuffizienz, andererseits Herzinsuffizienz als Folge von Arrhythmien. Als Beispiele seien die Doppler-echokardiographischen Analysen der Herzfunktion und Herzhypertrophie von GC-A -/- Mäusen genannt, die ergänzt werden durch die Analyse der intrazellulären Calcium-Transienten sowie der Expression und Aktivität Calcium-regulierender Proteine in GC-A defizienten Kardiomyozyten. Diese zeigen deutlich veränderte intrazelluläre freie Calcium-Transienten, mit normalen diastolischen und stark erhöhten systolischen Calcium-Konzentrationen, welche wahrscheinlich auf eine gesteigerte Phosphorylierung bzw. Hemmung von Phospholamban zurückzuführen sind. Diese molekularen Veränderungen scheinen dazu beizutragen, dass die kontraktile Herzfunktion dieser monogenetisch veränderten Tiere trotz massiver echokardiographisch und pathologisch-anatomisch nachgewiesener Herzhypertrophie erhalten bleibt. Diese Tiere sind von besonderem Interesse, weil diese hämodynamischen adaptiven Veränderungen polymorphe Kammerarrhythmien verursachen. Die herzspezifische Überexpression von Protein-Phosphatasen, ein weiteres im SFB charakterisiertes transgenes Mausmodell, führt zu einer Herzinsuffizienz mit Dilatation und Hypertrophie. Die Überexpression endogener Inhibitoren dieser Proteinphosphatasen führt zu einer Erhöhung der basalen und beta-adrenerg stimulierten Kontraktilität. Diese Befunde eröffnen möglicherweise neue Ansatzpunkte für eine pharmakologische oder genetische Therapie der Herzinsuffizienz. Der Nachweis einer funktionellen Bedeutung des Transkriptionsfaktors CREM und der durch das CRE vermittelten transkriptionellen Regulation am Herzen sowie der Nachweis einer veränderten Ansprechbarkeit (Desensitivierung) dieser Regulation nach prolongierter Stimulation des cAMP-abhängigen Signalweges stellt einen weiteren wichtigen Befund dar, der überraschend zu einem ungewöhnlichen Phänotyp mit Dilatation der Vorhöfe und spontanem Vorhofflimmern korreliert. In den klinisch-molekularen Untersuchungen ist es erstmals gelungen, bei Patienten mit arrhythmogener rechtsventrikulärer Kardiomyopathie, idiopathischen ventrikulären Tachyarrhythmien und dilatativer Kardiomyopathie die adrenerge Signaltransduktionskette prä-, intra- und postsynaptisch weitgehend zu charakterisieren. Die molekulargenetischen Untersuchungen bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom konnten entgegen früheren Berichten eine ausgesprochene allelische Heterogenität nachweisen, wobei LQT-Mutationen innerhalb der bekannten Gene praktisch in allen Exonen vorkommen können. Insbesondere Mutationen in den Genen für die ß-Ionenkanaluntereinheiten (LQT5, -6) scheinen mit einer milden phänotypischen Ausprägung assoziiert zu sein. Entwicklung der Kooperation im SFB 556 Durch die Etablierung des kardiovaskulären Sonderforschungsbereiches 556 wurde die bereits bestehende sehr enge Zusammenarbeit zwischen den Instituten und Kliniken, die sich mit kardiovaskulär relevanten Themen beschäftigen, intensiviert. Basierend auf den kardiovaskulär orientierten Instituts- und Kliniksleitern entstand ein Netzwerk der Kooperation, das auf klinischer Ebene durch verschiedene gemeinschaftliche Einrichtungen gekennzeichnet ist wie interdisziplinäre Ambulanzen für Patienten mit Herzinsuffizienz, für Patienten vor und nach Herztransplantation im Rahmen des interdisziplinären Transplantationszentrums Münster, die interdisziplinäre Ambulanz für angeborene Herzfehler im Erwachsenenalter, die Gründung des Herzzentrums Münster, die regelmäßige Abhaltung von Forschungskonferenzen und die enge und reibungslose Zusammenarbeit in gemeinsamen Forschungsprojekten. Neben den verschiedenen Aktivitäten zur Förderung der lokalen Kooperationen entwickelt der SFB 556 in zunehmendem Maße auch Kooperationen zu anderen, externen Forschungseinrichtungen. So fand vom 6. bis 8. Dezember 2002 in Münster ein gemeinsames Symposium mit dem Würzburger SFB 355 zum Thema Pathophysiologie der Herzinsuffizienz statt. Neben drei Gastvorträgen von Wissenschaftlern außerhalb der beiden SFBs wurden 20 Teilprojekte aus beiden SFBs als Vorträge sowie weitere 7 Teilprojekte als Poster vorgestellt und intensiv diskutiert. Auf der Basis dieser Veranstaltung ist eine Ausweitung der Kooperationen und ein regelmäßiger wissenschaftlicher Austausch vorgesehen. Förderung der Lehre und des wissenschaftlichen Nachwuchses Die Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses ist ein wichtiges Anliegen des SFB und auch in der Satzung festgeschrieben. Ein Ziel ist es, möglichst frühzeitig Studierende der Medizin als Doktoranden zu gewinnen. Neben Ausschreibungen in das Medweb der Medizinischen Fakultät gestellt werden monatlich (Jour Fixe) Kolloquien, Seminare und Forschungskonferenzen durchgeführt, um Doktoranden und wissenschaftliche Mitarbeiter an neue Methoden heranzuführen (Workshops; Positron Emission Tomography, GeneChip), die Möglichkeiten der Zentralen Projektgruppen vorzustellen, junge Wissenschaftler mit Spitzenforschern bekannt zu machen (meet the expert), den Informationsfluss innerhalb des SFB zu stärken und den Fortgang der Teilprojekte kritisch zu begleiten. Eine besondere Bedeutung haben mehrtägige interne Strategiekonferenzen aller Mitglieder des SFB 556 außer Haus sowie eine gemeinsame Forschungskonferenz mit Mitgliedern des SFB 355 Würzburg in Münster. Dieses Konzept findet seinen Niederschlag in verschiedenen Veranstaltungen: Kolloquien mit auswärtigen Gästen, Seminare auf Projektbereichsebene, Seminare auf Institutsebene (offene Arbeitskreisbesprechung), Einführungspraktika in neue Methoden für Nachwuchswissenschaftler und Mediziner, Doktoranden-Seminar für alle Doktoranden des SFB unter Leitung eines Wissenschaftlers (Berichte über eigene Forschungsarbeiten, Journal Club), Gemeinsames Doktoranden/Postdoktoranden-Seminar des IZKF und SFB 556, Strategiekonferenzen aller Mitglieder des SFB 556, Gemeinsame Forschungskonferenz mit Mitgliedern des SFB 355, Würzburg. Als strukturell und inhaltlich besonders wirksam erweist sich die Bereitstellung von zwei Rotationsstellen für Ärztinnen und Ärzte sowie Naturwissenschaftlerinnen und Naturwissenschaftler, die ansonsten aus dem klinischen Routinebetrieb heraus nicht für eingehende wissenschaftliche Projekte freigestellt werden können. Es zeigt sich, dass mit dieser Sicherheit, Freiheit und gleichzeitiger Expertise umfangreiche Projekte geplant, Clinical Investigation umgesetzt (E. Schulze-Bahr) sowie Methoden erfolgreich entwickelt (Wasser-PET, HED-PET, Animal-PET; K. Schäfers) werden können. Die Doktoranden-Seminare stehen unter Leitung je eines nicht-klinischen und klinischen Dozenten, um methodische und inhaltliche Aspekte zu diskutieren. Auf die Existenz des SFB 556 wird bei allen Veröffentlichungen in Zeitschriften und auf Kongressen hingewiesen, so dass die Beziehung zum SFB bei der Herkunftsangabe der Nennung der einzelnen Institutionen vorangestellt wird. Zudem wird durch eine eigene Homepage auf den SFB aufmerksam gemacht. Durch diese Maßnahme wurde erreicht, Nachwuchswissenschaftlerinnen und Nachwuchswissenschaftler auch außerhalb der hiesigen Fakultät anzuziehen. Projektdauer: 2000-2003 Drittmittelgeber: Deutsche Forschungsgemeinschaft Beteiligte Wissenschaftler: Vorstand des SFB 556 Univ.-Prof. Dr. med. G. Breithardt (Sprecher), Univ.-Prof. Dr. med. W. Schmitz (Stellvertretender Sprecher), Univ.-Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. O. Schober, Univ.-Prof. Dr. med. M. Schäfers, Priv.-Doz. Dr. med. T. Wichter (Sekretär) Finanzkommission Univ.-Prof. Dr. med. M. Kuhn (Vorsitzende), Univ.-Prof. Dr. med. M. Madeja, Priv.-Doz. Dr. med. E. Schulze-Bahr, Dr. med. P. Kirchhof Gerätekommission Univ.-Prof. Dr. med. J. Neumann (Vorsitzender), Priv.-Doz. Dr. med. W. Haverkamp, Priv.-Doz. Dr. med. B. Levkau Kommission zur Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses Univ.-Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. O. Schober (Vorsitzender), Priv.-Doz. Dr. med. F.U. Müller, Priv.-Doz. Dr. rer. nat. U. Seedorf Teilprojektleiter (alphabetische Reihenfolge) Boknik, Peter, Dr. rer. nat., Institut für Pharmakologie und Toxikologie Borggrefe, Martin, Priv.-Doz. Dr. med., Medizinische Klinik und Poliklinik C Breithardt, Günter, Univ.-Prof. Dr. med., Medizinische Klinik und Poliklinik C, Institut für Arterioskleroseforschung Brosius, Jürgen, Univ.-Prof. Dr. phil. nat., Institut für Experimentelle Pathologie Funke, Harald, Priv.-Doz. Dr. med., Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin Haverkamp, Wilhelm, Priv.-Doz. Dr. med., Medizinische Klinik und Poliklinik C Kirchhof, Paulus, Dr. med., Medizinische Klinik und Poliklinik C Kuhn, Michaela, Univ.-Prof. Dr. med., Institut für Pharmakologie und Toxikologie Levkau, Bodo, Priv.-Doz. Dr. med., Medizinische Klinik und Poliklinik C, Institut für Arterioskleroseforschung Loh, Peter, Dr. med., Medizinische Klinik und Poliklinik C Madeja, Michael, Univ.-Prof. Dr. med., Institut für Physiologie Mönnig, Gerold, Dr. med., Medizinische Klinik und Poliklinik C Müller, Frank-Ulrich, Priv.-Doz. Dr. med., Institut für Pharmakologie und Toxikologie Neumann, Joachim, Univ.-Prof. Dr. med., Institut für Pharmakologie und Toxikologie Schäfers, Michael, Univ.-Prof. Dr. med., Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Schmitz, Wilhelm, Univ.-Prof. Dr. med., Institut für Pharmakologie und Toxikologie Schober, Otmar, Univ.-Prof. Dr.med. Dr.rer.nat., Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Schulze-Bahr, Eric, Priv.-Doz. Dr. med., Medizinische Klinik und Poliklinik C, Institut für Arterioskleroseforschung Seedorf, Udo, Priv.-Doz. Dr. rer. nat., Institut für Arterioskleroseforschung Straub, Heidrun, Univ.-Prof. Dr. rer. nat., Institut für Physiologie Wichter, Thomas, Priv.-Doz. Dr. med., Medizinische Klinik und Poliklinik C Veröffentlichungen: Boknik P, Khorchidi S, Bodor GS, Huke S, Knapp J, Linck B, Lüss H, Müller FU, Schmitz W, Neumann J: Role of protein phosphatases in the regulation of cardiac inotropy and relaxation. 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Hans-Joachim Peter
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Datum: 2003-06-12 ---- 2004-01-28