Sonderforschungsbereiche
Sonderforschungsbereich 556 "Herzinsuffizienz und Arrhythmien - von den molekularen Grundlagen zur Klinik"
Signaltransduktion

Projekt B5:
Die Rolle des Transkriptionsfaktors NF-kB bei
Hypoxie-ausgelöster Apoptose von Kardiomyozyten

Das Absterben von Kardiomyozyten durch Apoptose ist ein prominentes pathologisches Merkmal der chronisch ischämischen Herzinsuffizienz und des Myokardinfarkts und wird mit Erkrankungen wie der arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie, bei der kardiale Arrhythmien im Vordergrund stehen, in Zusammenhang gebracht. Die Apoptose von Kardiomyozyten kann durch Hypoxie, eine wichtige Komponente der Ischämie und der durch sie ausgelösten elektrischen Störungen, experimentell ausgelöst werden. Andererseits aktiviert Hypoxie auch den Transkriptionsfaktor NF-kB - ein Regler der Genexpression, der als wichtiger Schutzfaktor vor Apoptose identifiziert wurde. Die biologische Bedeutung des Zusammenspiels zwischen der durch Hypoxie ausgelösten pro- und antiapoptotischen Signalwege für das Verhalten von Kardiomyozyten gegenüber Hypoxie ist bisher unbekannt. Diese gegensätzlichen molekularen Signalwege treffen aufeinander auch beim Preconditioning', dem Phänomen der Adaptation von Kardiomyozyten durch vorausgehende nicht-letale Episoden von Ischämie oder Hypoxie. Im beantragten Projekt soll die Hypothese geprüft werden, dass Kardiomyozyten NF-kB als Schutzreaktion vor Hypoxie-induzierter Apoptose aktivieren, und dass endogene Todesmechanismen' diese Aktivität ausschalten müssen, bevor Apoptose eintreten kann. Die Beeinflußung dieses Zusammenspiels durch die Induktion antiapoptotischer Schutzgene über NF-kB könnte ein möglicher protektiver Wirkmechanismus des hypoxischen Preconditioning darstellen und wird hier zu prüfen sein. Die Untersuchung der Regulation der identifizierten Schutzgene bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz könnte Aufschluss über die protektive Adaptationsfähigkeit des Herzmuskels geben.

Beteiligte Wissenschaftler:

Priv.-Doz. Dr. med. B. Levkau, Univ.-Prof. Dr. med. G. Breithardt