Ziel des Sonderforschungsbereiches 556 ist es, durch die Verzahnung von Klinik und Grundlagenforschung ein besseres molekular-begründetes Verständnis der Mechanismen zu erreichen, die zur Entstehung und Progression der Herzinsuffizienz und der begleitenden Rhythmusstörungen führen, die oft akut (Kammerarrhythmien) oder chronisch (Vorhofflimmern) die Prognose limitieren. Dies soll die Grundlage für eine rationale Therapie der Herzinsuffizienz verbreitern. Dabei verlangt das komplexe Zusammenspiel von Herzinsuffizienz und Arrhythmien eine Zusammenführung von Informationen auf verschiedenen Ebenen, um die Bedeutung genetischer, molekularbiologischer und mechanisch-hämodynamischer Faktoren sowie der Wirkungen des vegetativen Nervensystems zu analysieren.
Grundlagenwissenschaftler und Kliniker haben daher in der 1. Förderperiode des SFB 556 gemeinsam experimentelle molekulargenetische Modelle und klinische Krankheitsbilder untersucht. Hierzu gehören Untersuchungen zur Molekulargenetik und solche an transgenen Tieren, an Zellkulturen sowie experimentell am Herzen in situ und in vitro, ferner bei Patienten mit verschiedenen Formen von Arrhythmien und Herzinsuffizienz. Die enge Verknüpfung der einzelnen Bereiche kommt vor allem durch die Etablierung der Zentralen Projektgruppe Kleintierdiagnostik (sog. „Mäuseklinik") zustande, in der molekularbiologische Interventionen mit funktionellen Methoden charakterisiert werden. Die zunehmende Erfahrung in der Anwendung klinischer Methoden bei der Maus führte zu einer wachsenden Nachfrage nach diesen Methoden (Echokardiographie incl. Doppler, EKG-Telemetrie). Gleichzeitig wurde das methodische Spektrum erweitert, was zwangsläufig eine Spezialisierung der beteiligten Wissenschaftler erforderlich machte. Neben den in der Zentralen Projektgruppe durchgeführten Untersuchungen erfolgten in einzelnen Teilprojekten weitere Funktionsanalysen (rechts- und linksventrikuläre Drücke, Untersuchung isolierter Vorhöfe und von Papillarmuskeln; Edge-Detection an isolierten adulten Kardiomyozyten; isoliert perfundiertes Maus-Working Heart).
Die bisherigen Arbeiten ermöglichen eine funktionelle hämodynamische, elektrokardiographische und elektrophysiologische Phänotypisierung transgener Mäuse mit nur geringer, durch die Diagnostik bedingte Mortalität (1% experimentell) trotz Herzinsuffizienz. Die Untersuchungen werden in Echtzeit durchgeführt, sodass die Messungen auch während Arrhythmien möglich sind. Hierbei wurden sowohl erwartete (z.B. SCN5A, Adenosin-Rezeptor-Überexpression) als auch unerwartete (z.B. CREM-Überexpression) molekulare Ursachen von Arrhythmien, insbesondere bei Herzinsuffizienz aufgedeckt. Dies betrifft einerseits Arrhythmien als Folge von Herzinsuffizienz, andererseits Herzinsuffizienz als Folge von Arrhythmien.
In den klinisch-molekularen Untersuchungen ist es erstmals gelungen, bei Patienten mit arrhythmogener rechtsventrikulärer Kardiomyopathie, idiopathischen ventrikulären Tachyarrhythmien und dilatativer Kardiomyopathie die adrenerge Signaltransduktionskette prä-, intra- und postsynaptisch weitgehend zu charakterisieren. Die molekulargenetischen Untersuchungen bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom konnten entgegen früheren Berichten eine ausgesprochene allelische Heterogenität nachweisen, wobei LQT-Mutationen innerhalb der bekannten Gene praktisch in allen Exonen vorkommen können. Insbesondere Mutationen in den Genen für die ß-Ionenkanaluntereinheiten (LQT5, -6) scheinen mit einer milden phänotypischen Ausprägung assoziiert zu sein.
Bislang sind aus den umfangreichen Forschungstätigkeiten in der 1. Förderperiode des SFB 556 allein 55 Originalarbeiten, 27 Übersichtsartikel, Letter oder Buchbeiträge sowie mehr als 70 Abstracts in verschiedenen nationalen und internationalen Zeitschriften veröffentlicht, weitere 23 Originalarbeiten sind zur Publikation eingereicht.
Hauptziel des SFB 556 in seiner 2. Förderperiode ist die weitere Integration von Grundlagenforschung und klinischen Methoden, um die experimentellen Modelle phänotypisch zu charakterisieren. Das Spektrum der bewährten Modelle transgener Mäuse soll um Modelle zur Bedeutung von Adenosinrezeptoren erweitert werden. Die erst in letzter Zeit erkannte Bedeutung von Mutationen der kardialen Ca2+-regulatorischen Proteine als Ursache für ventrikuläre Tachyarrhythmien soll analysiert werden, wobei sich die potentielle Bedeutung nicht nur im Hinblick auf monogenetische Erkrankungen, sondern über Polymorphismen auch auf die Entstehung lebensbedrohlicher ventrikulärer Tachyarrhythmien bei Herzinsuffizienz erstrecken könnte. Pathophysiologisch wichtigen Genen für die Arrhythmogenese bei Herzinsuffizienz soll mittels Expressionsarrays nachgegangen werden.
Durch die vorgesehenen Teilprojekte der 2. Förderperiode und insbesondere den Ausbau der zentralen Kleintierdiagnostik ist der SFB 556 bestrebt, Kontinuität und Erneuerungsfähigkeit zu zeigen. Die Projekte sind in einem mehrstufigen Verfahren (Strategiediskussionen am 06.07.2001, 25./26.1.2002 und 05.-07.7.2002) einer kontinuierlichen internen Diskussion und Kritik ausgewählt und entwickelt worden: Die bisherigen Erfolge und die in der 2. Förderperiode geplanten Teilprojekte erscheinen tragfähig und ausbaufähig genug, um auch über diese 2. Förderperiode hinaus erfolgreich Kliniker und Grundlagen-forscher an gemeinsamen Projekten arbeiten zu lassen. Zentrale Bedeutung wird dabei die Schnittstelle zwischen modifiziertem Genotyp und phänotypischer Expression behalten. Neue Techniken, wie auch in der Klinik neue echokardiographische bildgebende und funktionelle Verfahren, insbesondere aber auch das molekulare und funktionelle Imaging mittels Kleintier-PET zusammen mit dem Zyklotron, werden der Arbeit im SFB neue Dimensionen eröffnen.
Nachwuchsförderung
Ein besonderes Anliegen des SFB 556 ist die Förderung junger Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Durch die zwei vorhandenen Rotationsstellen wird engagierten Ärzten und Wissenschaftlern für eine bestimmte Zeit die Freistellung von der Klinik ermöglicht, um sich im Rahmen der Teilprojekte des SFBs ganz der Forschung zu widmen. Im Jahr 2002 wurden die beiden Rotationsstellen durch qualifizierte Bewerber in den Bereichen experimentelle PET-Diagnostik und molekulare Genetik besetzt, was neben der wissenschaftlichen Förderung der Bewerber auch zu einer effektiven Unterstützung der Arbeiten in mehreren interdisziplinär orientierten Teilprojekten des SFB führte.
Eine weitere Maßnahme zur Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses sind praxisnahe Kurse, die durch den SFB 556 angeboten und durchgeführt werden, die jüngere Mitarbeiter in Genchip-Technologie, transgene Tiermodelle, PET-Untersuchungen und in die Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie von Arrhythmien einführen sollen. Neu eingerichtet wurden im Jahr 2002 Graduate-/Postgraduate-Seminare, die einmal im Monat gemeinsam von den an der Medizinischen Fakultät ansässigen SFBs 293, 492 und 556 sowie dem IZKF durchgeführt werden.
Forschungskonferenzen und Veranstaltungen des SFB 556
Der weitere Ausbau bestehender Kontakte des SFB 556 zu nationalen und internationalen wissenschaftlichen Arbeitsgruppen führte im Jahr 2002 zu zahlreichen Besuchen renommierter nationaler und internationaler Wissenschaftler als Gastreferenten bzw. Gastwissenschaftler. Es wurden 11 der seit Einrichtung des SFB im Jahre 2000 regelmäßig stattfindenden Forschungskonferenzen durchgeführt, davon neun Veranstaltungen mit Beteiligung auswärtiger Referenten. Weiterhin fanden am 31.01./01.02.2002 der Workshop „Positron Emission Tomography" sowie am 13.11.2002 der Workshop „GeneChip" statt. Neben der Beteiligung und Mitorganisation des SFB 556 an zwei internationalen Symposien im Ausland („Repolarization and Arrhythmias in transgenic Mice" am 19.06.2002 in Nizza und „Animal PET" vom 10.-12.10.2002 in Villingen, Schweiz) fand vom 06.-08.12.2002 in Münster ein gemeinsamer Workshop mit dem Würzburger SFB 355 „Pathophysiologie der Herzinsuffizienz" statt, auf dessen Basis eine Ausweitung der Kooperationen und ein regelmäßiger wissenschaftlicher Austausch vorgesehen ist.
Prof. Dr. Günter Breithardt Sprecher des SFB 556
