Neuroonkologie
Signalübertragung und Zellzyklusarrest über Oncostatin M von Glioblastomzellen
Da Oncostatin M (OSM) die Proliferation der Glioblastomzellen inhibiert, muss es Signalkaskaden aktivieren, die
einen Zellzyklusarrest induzieren. Zunächst wurde der Signalweg vom OSM Rezeptor zum Zellkern
untersucht. Die Glioblastomzellen aktivieren zur Umsetzung des OSM-Effektes den Jak-STAT Signalweg.
Allerdings konnte in diesen Zellen der Effekt von OSM nicht durch die Blockierung der STAT3 - oder STAT5
-Aktivität inhibiert werden, wie es in anderen Tumorzellen beschrieben wurde. Proliferierende Zellen
durchlaufen zur Zellteilung einen auf die Zellumgebung abgestimmten Reaktionszyklus, der als Zellzyklus
bezeichnet wird. OSM muss, um die Proliferation der Tumorzellen zu inhibieren, in den Ablauf des Zellzyklus
eingreifen. Wir haben gefunden, dass dieser Eingriff durch eine erhöhte Expression des Inhibitors der
Cdk-Proteinkinasen vermittelt wird, die für die Progression des Zellzyklus und die Replikation der DNA
unerlässlich sind. Das Cdk Inhibitorprotein p27Kip1 bildet stöchiometrische Komplexe mit den
Cdk2, Cdk4 und Cdk6 Kinasen und inhibiert deren Funktion. P27 wird zumeist posttranslational reguliert und wir
konnten zeigen, dass durch OSM in den Glioblastomzellen der proteasomale Abbau des p27 verhindert wird.
Dadurch kommt es zu einer Akkumulation von p27 in den Tumorzellen, die möglicherweise zum
beobachteten Arrest des Zellzyklus in der G1 Phase. Sogar in Glioblastomzellen, die durch Thymidin in der
S-Phase arretiert wurden, konnte die erhöhte Expression von p27 beobachtet werden. Allerdings
führte die OSM-unabhängige ektopische Expression von p27 nicht zu einer gleichermassen starken
Inhibition der Proliferation wie sie durch OSM hervorgerufen wird. Die Implantation von Glioblastomzellen, die
Tetracyclin-abhängig p27 exprimieren, in das Gehirn von Mäusen hatte, im Gegensatz zur
induzierten OSM Expression, Tumorwachstum zur Folge. Somit reicht die Expression von p27 nicht aus, um den
Effekt von OSM zu erzielen, und es müssen durch OSM weitere Mechanismen aktivert werden, die den
soliden Zellzyklusarrest bewerkstelligen und somit für den antitumorgenen Effekt von OSM
verantwortlich sind. Hier sollen weitere Inhibitoren untersucht werden, deren Expression wir bislang nicht durch
Western Blot verifizieren konnten.
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