Medizinische Klinik und Poliklinik C	Tel. (0251) 83-47617 Fax: (0251) 83-47864 e-mail: g.breithardt@uni-muenster.de www: medc.uni-muenster.de/medc/
Albert-Schweitzer-Str. 33 48149 Münster Direktor: Univ.-Prof. Dr. Med. Günter Breithardt
Forschungsschwerpunkte 2003 - 2004    zurück    weiter

Arterioskleroseforschung, experimentell Medikamenten-geleitete Kontrollmechanismen mitogener Prozesse in vaskulären Zellen   Eine metabolische Schädigung oder mechanische Belastung der Gefäßwand im Zuge einer perkutanen Koronarintervention führt zur Freisetzung von potenten Mediatoren wie z.B. von Ang II (Angiotensin II) oder von bFGF (basischer Fibroblasten Wachstumsfaktor), die eine zentrale Rolle bei der Induktion von proliferativen Prozessen in glatten Muskelzellen (SMC) und in Endothelzellen (EC) sowie bei der angeregten Proteinsynthese und Sekretion in diesen Zellen spielen. Da das Wissen um die normalen Abläufe in der vaskulären Zelle sowohl das Erkennen von krankhaften Prozessen als auch die Entwicklung von therapeutischen Ansätzen erst möglich macht, haben wir in den letzten Jahren hauptsächlich die Mechanismen der wachstumsfaktor-gesteuerten Signaltransduktion, Zellzyklusregulation, Migration und Expression/Sekretion von mitogenen Faktoren in humanen SMC und EC untersucht. Das von uns gewonnene Wissen wurde anschließend genutzt, um wirksame Inhibitoren oder Stimulatoren dieser Prozesse zu identifizieren und deren Wirkungsweise im kardiovaskulären System zu definieren. Losartan und das Angiotensin II-bFGF-Netzwerk. Unsere Studien zeigen, dass eine Stimulation von humanen koronaren SMC (cSMC) mit Ang II zu einer Induktion der DNA-Synthese und zu einer Erhöhung der Proteinexpression des bFGF, des bFGF-Rezeptors (FGF-R1) und des bFGF-Co-Rezeptors (HSPG) führt. Wird die bFGF-Synthese in diesen Zellen blockiert, so resultiert dies in einer signifikanten Inhibition der Ang II-stimulierten DNA-Synthese. Diese Befunde zeigen somit, dass Ang II die proliferativen Effekte in cSMC über einen bFGF-vermittelten autokrinen und parakrinen "loop", an dem auch der bFGF-Rezeptor und der bFGF-Co-Rezeptor beteiligt ist, vermittelt. Durch den Einsatz des Medikaments Losartan, das den Ang II-spezifischen AT1-Rezeptor blockiert und zur Behandlung des Bluthochdrucks eingesetzt wird, konnten wir gleichzeitig zeigen, dass die Ang II-vermittelten proliferativen Effekte über den AT1-Rezeptor und den MAPK-c-myc-Signaltransduktionsweg reguliert werden. Diese Behandlung führt zur vollständigen Inhibition der Hochregulation des bFGF sowie seiner Rezeptoren und der Ang II-stimulierten DNA-Synthese. Zusammenfassend weisen diese Studien darauf hin, dass im klinischen Alltag bei einer Subpopulation von Bluthochdruck-Patienten, die zwar an einer Ischämie des Myokards leiden, diese jedoch durch eine proliferative Kollateralenbildung gemindert wird, der Einsatz des bluthochdruck-senkenden, jedoch antiproliferativ wirksamen Medikaments Losartan zumindest kritisch überdacht werden sollte. Effekte von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) auf Endothelzellen. Zahlreiche experimentelle Studien zeigen, dass eine HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Therapie zu einer verbesserten Perfusion vom ischämischen Myokard führt und die Bildung von neuen Gefäßen in diversen Tiermodellen bewirkt. Unsere Experimente, die wir in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. K. Walsh von der Tufts University in Boston durchgeführt haben, zeigen, dass niedrige Statin-Dosen pro-angiogene Effekte in EC in-vitro induzieren können, indem sie eine schnelle Aktivierung und Translokation der Proteinkinase Akt, die eine entscheidende Rolle bei der EC-Migration spielt, in die dynamischen Fortsätze migrierender Zellen bewirken. Die Ergebnisse weisen somit darauf hin, dass die Statin-induzierte Aktivierung des Akt-Signaltransduktionsweges über die Akt-Translokation in die Cholesterin-sensitiven Membrandomänen von aktivierten EC vermittelt wird, die an den dynamischen Fortsätzen von migrierenden Zellen lokalisiert sind. Wir vermuten, dass es sich bei den Membrandomänen um sog. Cholesterin-reiche Lipiddomänen ("lipid rafts") handelt, die als Plattform für die Ansammlung von Signaltransduktionsfaktoren dienen und an der Kontrolle von diversen zellulären Prozessen wie z.B. Migration beteiligt sind. Weitere Informationen finden sich unter: http://lifa.uni-muenster.de/index.php?iSprache=de&iSite=projects Drittmittelgeber: IMF, German-Israel-Foundation (GIF), Lise-Meitner Programm des Ministeriums für Wissenschaft und Forschung des Landes NRW Beteiligte Wissenschaftler: Dr. rer. nat. Adriane Skaletz-Rorowski, Dr. med. Kai Pinkernell, Dr. med. Christoph Schriever, Dr. med. Jürgen Sindermann, Dr. rer. nat. Birgit Stallmeyer, Dr. med. Joachim Müller, Univ.-Prof. Dr. med. Günter Breithardt Kooperationspartner innerhalb der Medizinischen Fakultät und an der Universität Münster: Leibniz-Institut für Arterioskleroseforschung (LIFA) an der Universität Münster, Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie Veröffentlichungen: Skaletz-Rorowski A*, Lutchman M*, Kureishi Y, Lefer DJ, Faust JR, Walsh K (2003) HMG-CoA reductase inhibitors promote the translocation of protein kinase Akt to the ruffled lamellipodia and filopodia of endothelial cells. Cardiovasc Res 57:253-264. *Both authors contributed equally to this work. Skaletz-Rorowski A, Pinkernell K, Sindermann JR, Schriever C, Müller JG, Eschert H, Breithardt G (2004) Angiotensin II receptor upregulates expression of basic fibroblast growth factor, basic fibroblast growth factor receptor and coreceptor in human coronary smooth muscle cells. Basic Res Cardiol 99: 272-278. Skaletz-Rorowski A, Walsh K (2003) Statin therapy and angiogenesis. Curr Opin Lipidol 14: 599-603. Skaletz-Rorowski A, Kureishi Y, Shiojima I, Walsh K (2004) Statins and their role in angiogenesis. Semin Vasc Med 4: 395-400.