Gastroenterologie
Mechanismen der Entstehung und Regeneration der experimentellen Pankreatitis
Im Berichtszeitraum konnten wir die Bedeutung einer Reihe von Faktoren für den Zusammenhang
zwischen Zellschädigung und Regeneration in der Pankreatitis aufklären and Hand von
tierexperimentellen Modellen der akuten Pankreatitis belegen. Zu diesen Faktoren gehören lysosomale
Cysteinproteasen, die einerseits extrazellulär die Übermittlung von Wachstums- und
Regenerationssignalen beeinflussen können und andererseits an der intrazellulären
Proteasenaktivierung maßgeblich beteiligt sind. Darüber hinaus konnten wir belegen, dass die
intrazelluläre Calcium-vermittelte Signaltransduktion eine entscheidende Rolle sowohl bei der Entstehung
des Zellschadens, als auch bei den Schutzmechanismen des Pankreas darstellt. Dabei ist die räumliche
und zeitliche Regulation der intrazellulären Calciumfreisetzung entscheidend an der vorzeitigen und
intrazelluläre Aktivierung von Verdauungsproteasen beteiligt. Bei der Dissoziation des Gewebeverbandes
von exokrinen Zellen in der Pankreatitis scheint die intrazelluläre Aktivierung von Serinproteasen
allerdings eine untergeordnete Rolle zu spielen. Hier fanden wir, dass in der Initialphase der Pankreatitis von
eingewanderten Leukozyten freigesetzte PMN-Elastase für die Auflösung von Zellkontakten
verantwortlich ist und diese durch eine extrazelluläre Spaltung von Zelladhäsionsmolekülen
vermittelt. Dieses Ergebnis stellt den ersten experimentellen Beweis für die Hypothese dar, dass eine
Interaktion von Leukozyten und Epithelzellen in der Frühphase der Pankreatitis bei der Entstehung des
Gewebeschadens eine entscheidende Rolle spielt und nicht, wie bisher vermutet, die Einwanderung von
Entzündungszellen erst bei den späten systemischen Komplikationen der Erkrankung beteiligt sind.
Zur Untersuchung der Interaktion zwischen den verschiedenen Zellarten im Pankreas und ihrer jeweiligen
Faktoren haben wir ein Kokulturmodell von isolierten Pankreas-Azini mit kultivierten Fibroblasten oder
isolierten Leukozyten entwickelt. Unsere bisherigen Untersuchen in diesem Modell zeigen, dass Activin und
KGF nach CCK-Stimulation in Abhängigkeit von der Anwesenheit von mesenchymalen oder
Entzündungszellen induziert werden, und dass Activin einen Wachstumsfaktor für die Azinuszellen
des Pankreas darstellt. Interleukine (z.B. IL-1, IL-6) spielen hierbei mit großer Wahrscheinlichkeit eine
wesentliche Rolle. Die Kinetik der Expression der Faktoren in der experimentellen Pankreatitis legt nahe, dass
Activin und KGF nicht synergistisch sondern sequentiell wirken. Darüber hinaus kommt TGF eine
Bedeutung sowohl bei der Induktion der akuten Pankreatitis als auch beim Übergang in eine chronische
Pankreatitis zu, und die Inhibition von Activin sowie die genetische Deletion des Activin-induzierbaren MRP14
verringern den Schweregrad der experimentellen Pankreatitis.
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