Experimentelle Genetik und Entwicklungsgenetik
Therapeutische Intervention bei der ADPKD
Ein wichtiges Ziel im Rahmen der laufenden Forschungsprojekte ist die Entwicklung, Adaptierung und Evaluierung von Therapieansätzen für die autosomal
dominante polycystische Nierenerkrankung (ADPKD). Für erste Pilotuntersuchungen werden Tiermodelle, die den klinischen Phänotyp möglichst
nahe widerspiegeln, eingesetzt.
Da die von uns erzeugte "klassische" Pkd2-Knockout Maus im homozygoten Zustand bereits vor Geburt verstirbt, können zwar wichtige
therapeutische Pilot experimente mit ihr durch geführt werden, aber eine Evaluierung dieser Ansätze ist im adulten Tier nicht möglich. Für die
Therapie im adulten Organismus werden daher weitere transgene Tiere erzeugt, bei denen durch die sog. konditionale Mutagenese mittels des Cre-Lox-Systems organ-
bzw. gewebe spezifisch der Gendefekt soma tisch, d.h. zu jedem gewünschten Zeitpunkt vor oder nach der Geburt gesetzt und damit die Zystenentwicklung initiiert
werden soll. Benötigt hierfür werden zwei gene tisch veränderte Mäuselinien: eine Linie, die die Cre-Rekombinase zeit- und gewebe spezifisch
exprimiert und eine zweite Mauslinie in der das Zielgen (Pkd2) modifiziert (gefloxed) ist. Erst nach Verkreuzung beider Linien und nach Initiation der Cre-Expression
kommt es in dem Hybridtier zur Ausbildung der Mutation und folglich zur Zystenbildung. Cre-exprimierende, transgene Mäuse konnten kürzlich erstellt
werden und entsprechende Tests zeigten, dass die Cre-Rekombinase hoch spezifisch nur im S3-Segment des proximalen Tubulus exprimiert wird. Des Weiteren sind wir
derzeit dabei, die für die konditionale Mutagenese benötigte modifizierte Pkd2-Knockout (Pkd2-flox) Maus zu generieren.
Bei der von uns erzeugten klassischen Pkd2-knockout Maus analysieren wir bereits die Wirkung von Pioglitazon auf den Phänotyp homozygot mutanter Maus embryonen. Pioglitazon ist ein Aktivator von PPAR
(peroxisome proliferator-activated receptore type) aus der Familie der Thiazolidindione, der ursprünglich für die Therapie des Diabetes mellitus Typ II
entwickelt wurden und die Insulinsensitivität von Leber, Muskulatur und Fettgewebe verbessert und so die Blutzuckerkonzentration senkt. Thiazolidindione
binden an und aktivieren bestimmte Rezeptoren der Zellmembranen und verbessern den Transport von Glucose in die Zelle, was auf die gesteigerte Expression von
Glucosetransportmolekülen zurückzuführen ist. Thiazolidindione gehören somit zu einer neuen Klasse von Arzneimitteln, die nachhaltig die
Genregulation steuern.
Bei den kontrollierten Verfütterungen konnten wir feststellen, dass bei homozygoten Pkd2-Embryonen Pioglitazon den Phänotyp der Embryonen positiv
beeinflusst. Deutlich wird dies insbesondere durch die Reduktion von Herzdefekten, wodurch sich gleichzeitig der Letalitäts-/ Mortalitätszeitpunkt der
Embryonen verschiebt. Verursacht wird dies möglicherweise durch die Aktivierung des Transkriptionsfaktors PPAR durch Pioglitazon. Hierdurch könnten
Gene aktiviert werden, die einen kompensatorischen Effekt auf die Signaltransduktionskaskaden ausüben, die durch den Verlust von Polycystin-2 betroffen sind.
Solche von Pioglitazon aktivierten Signaltransduktionswege könnten neue therapeutische Zielorte für die ADPKD darstellen, die im Rahmen dieser
Studie detektiert und analysiert werden sollen.
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