Experimentelle Genetik und Entwicklungsgenetik
Mechanismen der Zystenentwicklung, Zellpolarität bei der ADPKD
Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) stellt eine der häufigsten monogenen erblichen Erkrankungen in der westlichen Welt dar. Eine
fehlerhafte Ausbildung der Zellpolarität des Nierenepithels resultiert in der Bildung und Vergrößerung multipler Zysten in beiden Nieren und
führt letztendlich in etwa 50% der Patienten zum Nierenversagen. Den Patienten können bislang nur renale Ersatztherapien (Dialyse, Nierentransplantation)
angeboten werden. Defekte in den bekannten Genen PKD1 - dies Gen kodiert für das Polycystin1 - und PKD2 - dies Gen kodiert für das Polycystin2 - sind
ursächlich für die Erkrankung. Ein Ziel der Untersuchungen ist die Analyse der Funktion des Polyzystins 2, das gemeinsam mit dem Polycystin-1 einen
Kalziumkanal bildet. Um diese Untersuchungen in vivo durchführen zu können haben wir vor einigen Jahren eine Pkd2-Knockout-Maus als
Tiermodel für die ADPKD geschaffen. Bis zu einem Alter von etwa 6 Monaten sind heterozygote Tiere (Pkd2+/-LacZ+/-) von homozygot normalen Tieren
phänotypisch nicht zu unterscheiden und weisen erst danach vereinzelt Zysten in Niere und Leber auf. Homozygot betroffene Tiere (Pkd2-/-LacZ+/+) versterben
prä- oder perinatal und zeigen massive Nieren- und Pankreaszysten, Septum- und Klappendefekte des Herzens, ausgedehnte Ödeme mit fokalen Blutungen,
Lebernekrosen und zystisch dilatierte intrahepatische Gallengänge. Generell auffällig sind Endothelzelldefekte in fast allen Organen.
Überraschenderweise zeigen diese Tiere jedoch auch Störungen der Links/Rechts Asymmetrie der Körperachse. Dies wird phänotypisch deutlich
durch Fehllage des Herzens, einen Rechtsisomerismus der Lunge und Fehllage der abdominalen Organe Magen, Pankreas und Bauchspeicheldrüse auf der rechten
Seite des Körpers.
Durch Genexpressionsanalysen in gerade
dedifferenzierenden Nierenepithelzellen bzw. gesamten Nieren während der Embryonalentwicklung der Maus versuchen wir, die zugrunde liegenden biologischen
Prozesse zu identifizieren, die verantwortlich sind für die Initiation der Depolarisierung der renalen Epithelzellen, die letztendlich zur Zystenentwicklung
führen. Für weiterführende Analysen haben wir Nierenepithelzell-Linien der Pkd2-Knockout-Maus etabliert, so dass wir nun durch funktionelle
Analysen den Einfluss der Polycystine auf die Polarität der Nierenepithelzellen und deren Signaltransduktion untersuchen können. Erste Analysen zeigen,
dass die homozygot mutanten Zellen (Pkd2-/-LacZ+/+) erhebliche funktionelle Veränderungen der Adhäsionskomplexe, die sowohl für die Zell-Matrix
als auch der Zell-Zell-Kontakte essentiell sind, aufweisen. Weiterführende Analysen werden das Verständnis der Pathogenese der ADPKD deutlich erweitern.
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