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Forschungsschwerpunkte 2003 - 2004    zurück    weiter

Molekulare Tumormedizin Funktionelle Charakterisierung der Zielgene von Flt3-Mutationen in ihrer Bedeutung für die leukämische Transformation myeloischer Zellen   Etwa 50% der Fälle mit akuter myeloischer Leukämie (AML) zeigen charakteristische balancierte Translokationen, wie z.B. t(8;21) (AML1-ETO), deren Produkte in die transkriptionelle Regulation eingreifen und zu einer schweren Dysregulation myeloischer Differenzierung führen. Die Aktivierung zytoplasmatischer Onkogene galt lange als ein in der Pathophysiologie der AML wenig bedeutsamer Vorgang. Kürzlich wurde jedoch beschrieben, daß etwa 25% aller AML-Fälle bei meist unauffälligem Karyotyp somatische Mutationen der Rezeptortyrosinkinase Flt3 aufweisen. Ihre Relevanz für die leukämische Transformation konnten wir in umfangreichen Vorarbeiten belegen. Interessanterweise zeigen Leukämien mit der Translokation t(8;21) nahezu nie Flt3-Mutationen, was auf eine funktionelle Redundanz der beiden Aberrationen schließen läßt. Unbekannt ist, auf welche Weise Flt3-Mutationen in die von Translokationsprodukten gestörten transkriptionellen Programme eingreifen, die als "gate-keeper" Zellzyklus, Apoptose und Differenzierung myeloischer Zellen steuern. Die Kooperativität von Flt3-Mutationen mit Tumorsupressorgenen und ihren in AML-Blasten inaktivierten Formen ist Gegen-stand des vorliegenden Antrags. Die spezifischen Ziele sind: Untersuchung der Auswirkungen von Flt3-Mutationen auf das transkriptionelle Programm von AML-Blasten. Untersuchung funktioneller Wechselwirkungen von Flt3-Mutationen mit transkriptionellen Regulatoren von Zellzyklus, Apoptose und Differenzierung. Charakterisierung funktioneller Wechselwirkungen von Flt3-Mutationen mit Translokationsprodukten der AML Hierdurch erhoffen wir uns grundlegende und klinisch anwendbare Erkenntnisse zur molekularen Pathogenese der AML. Drittmittelgeber: Bundesminister für Bildung, Forschung und Technologie + IZKF Münster Beteiligte Wissenschaftler: Prof. Dr. med. Hubert Serve, PD Dr. med. Carsten Müller-Tidow, Prof. Dr. med. Wolfgang E. Berdel Veröffentlichungen: Steffen B, Serve H, Berdel WE, Agrawal S, Linggi B, Buchner T, Hiebert SW, Muller-Tidow C (2003) Specific protein redirection as a transcriptional therapy approach for t(8;21) leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 100: 8448 - 8453. Muller-Tidow C, Readhead C, Cohen AH, Asotra K, Idos G, Diederichs S, Cauvet T, Yang R, Berdel WE, Serve H, Koeffler HP (2003) Successive increases in human cyclin A1 promoter activity during spermatogenesis in transgenic mice. Int J Mol Med 11: 311 - 315. Bohmer FD, Karagyozov L, Uecker A, Serve H, Botzki A, Mahboobi S, Dove S (2003) A single amino acid exchange inverts susceptibility of related receptor tyrosine kinases for the ATP site inhibitor STI-571. J Biol Chem 278: 5148 - 5155. Mizuki M, Schwable J, Steur C, Choudhary C, Agrawal S, Sargin B, Steffen B, Matsumura I, Kanakura Y, Bohmer FD, Muller-Tidow C, Berdel WE, Serve H (2003) Suppression of myeloid transcription factors and induction of STAT response genes by AML-specific Flt3 mutations. Blood 101: 3164 - 3173. Muller-Tidow C, Steffen B, Cauvet T, Tickenbrock L, Ji P, Diederichs S, Sargin B, Kohler G, Stelljes M, Puccetti E, Ruthardt M, deVos S, Hiebert SW, Koeffler HP, Berdel WE, Serve H (2004) Translocation products in acute myeloid leukemia activate the Wnt signaling pathway in hematopoietic cells. Mol Cell Biol 24: 2890 - 2904. Muller-Tidow C, Schwable J, Steffen B, Tidow N, Brandt B, Becker K, Schulze-Bahr E, Halfter H, Vogt U, Metzger R, Schneider PM, Buchner T, Brandts C, Berdel WE, Serve H (2004) High-throughput analysis of genome-wide receptor tyrosine kinase expression in human cancers identifies potential novel drug targets. Clin Cancer Res 10: 1241 - 1249. Muller-Tidow C, Metzelder SK, Buerger H, Packeisen J, Ganser A, Heil G, Kugler K, Adiguzel G, Schwable J, Steffen B, Ludwig WD, Heinecke A, Buchner T, Berdel WE, Serve H (2004) Expression of the p14ARF tumor suppressor predicts survival in acute myeloid leukemia. Leukemia 18: 720 - 726. Muller-Tidow C, Ji P, Diederichs S, Potratz J, Baumer N, Kohler G, Cauvet T, Choudary C, Van Der MT, Chan WY, Nieduszynski C, Colledge WH, Carrington M, Koeffler HP, Restle A, Wiesmuller L, Sobczak-Thepot J, Berdel WE, Serve H (2004) The Cyclin A1-CDK2 Complex Regulates DNA Double-Strand Break Repair. Mol Cell Biol 24: 8917 - 8928. Schwable J, Choudhary C, Thiede C, Tickenbrock L, Sargin B, Steur C, Rehage M, Rudat A, Brandts C, Berdel WE, Muller-Tidow C, Serve H (2004) RGS2 is an important target gene of Flt3-ITD mutations in AML and functions in myeloid differentiation and leukemic transformation. Blood epub