Molekulare Tumormedizin
Die Funktion von Protein-Tyrosin-Phosphatasen als Regulatoren der Zelladhäsion bei der Metastasierung und Invasion des Pankreaskarzinoms
Die lebensbedrohende Wirkung epithelialer Tumore geht meist nicht von soliden Primärtumoren aus, sondern von malignen Zellen, die diesen Verband verlassen und
lokal oder in distalen Geweben Metastasen bilden. Das epitheliale Pankreaskarzinom gehört durch seine frühzeitige Invasion in benachbarte Gewebe und
Fernmetastasierung mit einer 5-Jahres-Überlebensrate unter 5 % zu den aggressivsten Malignomen. Voraussetzung der Evasion transformierter Zellen ist die
Auflösung von Zell-Zell-Kontakten. Wichtigstes epitheliales Adhäsionsprotein ist E-Cadherin, das über intrazelluläre Bindungspartner der
Catenin-Familie Zell-Zell-Kontakte am Zytoskelett verankert. Die Inaktivierung des Cadherin-Catenin-Komplexes fördert die Entwicklung von Tumoren, die
Mutation des E-Cadherin Gens ist in seltenen Fällen Ursache epithelialer Tumore. Dennoch wird in der Mehrzahl metastasierender Pankreastumore ein intakter
Cadherin-Catenin-Komplex exprimiert. In eigenen Vorarbeiten haben wir gefunden, daß die Bildung von homologen Zell-Zell-Interaktionen durch Cadherine von
ihrer Regulation durch Tyrosin-Phosphorylierung abhängt. Protein-Tyrosin-Phosphatasen, die den Komplex in seinem aktiven, unphosphoryliertem Zustand halten,
sind daher ein weiterer Ansatzpunkt der Deregulation der Zelladhäsion. Wir wollen deshalb im hier beantragten Projekt in vitro und in vivo
untersuchen, welche Protein-Tyrosin-Phosphatasen die im Pankreaskarzinom exprimierten Mitglieder der Cadherin-Familie kontrollieren. Des weiteren wollen wir
untersuchen, wie diese Protein-Tyrosin-Phosphatasen die Bildung und Aufrechterhaltung von Zell-Zell-Kontakten regulieren, und inwieweit sie wegen der Vermittlung
dieses Mechanismus als eine neue Klasse von Tumor-Suppressoren angesehen werden müssen. Ziel der Studie ist damit die Identifizierung und Charakterisierung
eines neuen zellbiologischen Mechanismus, der für die maligne Invasion und Metastasierung des Pankreaskarzinoms und anderer solider Tumoren verantwortlich
sein könnte. Wenn sich diese Hypothese experimentell belegen läßt, würde sich dadurch ein völlig neuer Ansatz für die Behandlung
maligner epithelialer Tumoren ergeben.
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