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Forschungsschwerpunkte 2003 - 2004    zurück    weiter

Molekulare Pathologie von Erkrankungen des Nervensystems Beteiligung einer kleinen, Gehirn-spezifischen, non-messenger RNA bei der Ausprägung des Prader-Willi-Syndroms   Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) ist eine neuro-degenerative, multifaktorielle Erbkrankheit und wird zumeist durch eine ca. 4 Mb große Deletion des chromosomalen Abschnitts 15q11-q13 verursacht. Die bisher in der PWS-Region kartierten Strukturgene sind das NDN-Gen und das SNRPN-Gen, sowie einige nicht-Protein-kodierenden Transkripte unbekannter Funktion (z.B. das PAR1- oder das IPW-Transkript). Genetische Untersuchungen und Knockout-Daten am Mäusemodell engen den Bereich, der für das Prader-Willi-Syndrom verantwortlich sein könnte, auf die Region zwischen dem SNRPN- und dem IPW-Gen ein. Die einzigen bisher identifizierten Gene in diesem Bereich sind die für Gehirn-spezifisch exprimierte non-messenger RNAs, HBII-13, HBII-436, HBII-437, HBII-438A, HBII-52 und HBII-85. Das Gen für HBII-85 ist mit 24 Kopien auf dem Genom vorhanden (die HBII-85 RNA stellt dadurch eine der häufigsten kleinen RNAs im Gehirn dar), HBII-13, HBII-436, HBII-437, und HBII-438A, sind single-copy Gene. Wir sind der Überzeugung, daß ein Knockout des HBII-85 RNA Gen-Clusters neue und wichtige Erkenntnisse für die Entstehung von PWS als auch für die Funktion der kleinen, Gehirn-spezifischen, non-messenger RNAs ergeben könnte. Wir wollen daher in der Maus zunächst das Gencluster der MBII-85 RNA deletieren, um den Phänotyp dieser Deletion untersuchen zu können und Aufschlüsse über die Funktion der HBII-85 RNA zu erhalten. Das ultimative Ziel des Projektes ist die Entschlüsselung der Funktion des MBII-85 snoRNA Genclusters, im besonderen seine Rolle bei der Ausprägung des Prader-Willi-Syndroms. Die MBII-85 snoRNA ist das Homolog zur HBII-85 snoRNA des Menschen. Sie ist auf dem entsprechenden Locus der Maus auf Chromosom 7 zwischen dem SNURF-SNRPN- und dem IPW-Gen lokalisiert. Durch Gen-Targeting und transgene Experimente konnte nachgewiesen werden, dass die Deletion dieser Region auf Chromosom 7 zu neonataler Lethalität und zu einem PWS-ähnlichen Phänotyp führt. Bisher konnte jedoch kein bestimmtes Gen dieser Region mit einem PWS Phänotyp korreliert werden. Um die Funktion der MBII-85 snoRNA in der Maus untersuchen zu können und um ihre Beteiligung beim Prader-Willi-Syndrom zu demonstrieren, müssen zwei Bedingungen erfüllt werden. Die Klonierung und detailierte Charakterisierung des MBII-85 Genclusters in der Maus. Die chromosomale Deletion des Clusters und die Generierung von Mäusen, welche diese Deletion tragen. Drittmittelgeber: Bundesminister für Bildung, Forschung und Technologie + IZKF Münster Beteiligte Wissenschaftler: PD Dr. rer.nat. Alexander Hüttenhofer, Dr. med. Dr. rer. nat. Boris Skryabin Veröffentlichungen: Tang TH, Rozhdestvensky TS, d'Orval BC, Bortolin ML, Huber H, Charpentier B, Branlant C, Bachellerie JP, Brosius J, Huttenhofer A (2002) RNomics in Archaea reveals a further link between splicing of archaeal introns and rRNA processing. Nucleic Acids Res 30: 921 - 930. [IF 5,396] Marker C, Zemann A, Terhorst T, Kiefmann M, Kastenmayer JP, Green P, Bachellerie JP, Brosius J, Huttenhofer A (2002) Experimental RNomics: identification of 140 candidates for small non-messenger RNAs in the plant Arabidopsis thaliana. Curr Biol 12: 2002 - 2013. [IF 7,007] Tang TH, Bachellerie JP, Rozhdestvensky T, Bortolin ML, Huber H, Drungowski M, Elge T, Brosius J, Huttenhofer A (2002) Identification of 86 candidates for small non-messenger RNAs from the archaeon Archaeoglobus fulgidus. Proc Natl Acad Sci U S A 99: 7536 - 7541. [IF 10,700] Rozhdestvensky TS, Tang TH, Tchirkova IV, Brosius J, Bachellerie JP, Huttenhofer A (2003) Binding of L7Ae protein to the K-turn of archaeal snoRNAs: a shared RNA binding motif for C/D and H/ACA box snoRNAs in Archaea. Nucleic Acids Res 31: 869 - 877. [IF 6,575] Vitali P, Royo H, Seitz H, Bachellerie JP, Huttenhofer A, Cavaille J (2003) Identification of 13 novel human modification guide RNAs. Nucleic Acids Res 31: 6543 - 6551. [IF 6,575] Vogel J, Bartels V, Tang TH, Churakov G, Slagter-Jager JG, Huttenhofer A, Wagner EG (2003) RNomics in Escherichia coli detects new sRNA species and indicates parallel transcriptional output in bacteria. Nucleic Acids Res 31: 6435 - 6443. [IF 6,575] Yuan G, Klambt C, Bachellerie JP, Brosius J, Huttenhofer A (2003) RNomics in Drosophila melanogaster: identification of 66 candidates for novel non-messenger RNAs. Nucleic Acids Res 31: 2495 - 2507. [IF 6,575]