Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)	Tel. (0251) 83-58695/6 Fax: (0251) 83-52946 e-mail: izkf.muenster@uni-muenster.de www: www.izkf.uni-muenster.de
Domagkstr. 3 48149 Münster Vorstandsvorsitzender: Prof. Dr. Rer.nat. Clemens Sorg
Forschungsschwerpunkte 2003 - 2004    zurück    weiter

Molekulare Pathologie von Erkrankungen des Nervensystems Charakterisierung funktioneller Unterschiede zwischen residenten Mikrogliazellen und hämatogenen Makrophagen in der Pathophysiologie des Hirninfarkts in vivo   Aktivierte residente Mikrogliazellen und hämatogene Makrophagen haben aufgrund ihrer erheblichen potentiellen Zytotoxizität, aber auch ihrer neurotrophen Funktionen mutmaßlich wesentlichen Einfluß auf die Pathogenese und die Größe eines Hirninfarkts. Während jedoch hämatogene Makrophagen vermutlich zur Vergrößerung des Infarkts beitragen, könnte die dosierte Aktivierung von Mikrogliazellen eher eine günstige Wirkung haben. Nachdem eine selektive Identifikation dieser Zellen bislang mangels geeigneter differenzierender Marker nicht möglich war, können in unserem Labor jetzt anhand von green-fluorescent-protein-transgenen knochenmarkchimären Mäusen residente Mikrogliazellen und hämatogene Makrophagen eindeutig identifiziert werden. Ziel des Projekts ist die Klärung der Frage, ob residente aktivierte Mikrogliazellen sich von hämatogenen Makrophagen qualitativ und quantitativ funktionell unterscheiden. Nach einer experimentellen fokalen zerebralen Ischämie an Knochenmarkchimären soll untersucht werden, wie die Makrophageninfiltration und Aktivierung identifizierter residenter Mikrogliazellen zeitlich und örtlich verläuft, in welcher Weise Aktivierung und Infiltration mit neuronaler Apoptose und Zelltod korrelieren, ob sich Mikroglia in ihrem Phagozytoseverhalten und ihrem immunregulatorischen Repertoire von Makrophagen unterscheiden und welche funktionellen Auswirkungen die selektive Manipulation von Makrophagen und residenten Mikrogliazellen in Chimären mit genetisch defizienten Tieren haben. Sollten sich residente Mikrogliazellen und hämatogene Makrophagen unterschiedlich verhalten, könnten sich hieraus durch gezielte Manipulationen neuartige therapeutische Ansatzpunkte ergeben. Arbeitsprogramm: Zunächst sollen Knochenmarkchimären durch Übertragung gfp-transgenen Knochenmarks auf Wildtyptiere erzeugt werden. Anschließend werden diese Tiere einer transienten fokalen zerebralen Ischämie unterzogen und die Gehirne nach bestimmten Reperfusionszeitpunkten untersucht. Zelluläre Charakterisierung der Mikroglia- und Makrophagenantwort. Beschreibung des zeitlichen und örtlichen Verlaufes der Aktivierung identifizierter residenter Mikrogliazellen und der Infiltration mit identifizierten hämatogenen Makrophagen. Analyse der Phagozytosetätigkeit identifizierter Mikroglia und hämatogener Makrophagen. Korrelation der Ergebnisse mit dem zeitlichen und örtlichen Ablauf neuronaler Apoptose und Nekrose sowie der Expression apoptoseinhibitorischer Proteine im Infarktgebiet und insbesondere in der Penumbra. Untersuchung des immunregulatorischen Repertoires residenter Mikroglia und hämatogener Makrophagen exemplarisch am überwiegend pro-inflammatorischen, zytotoxischen Zytokin TNF-a und mutmaßlich immunosuppressiven Zytokin TGF-ß1 mittels in-situ-Hybridisierung. Des weiteren sollen das auf Makrophagen chemotaktisch wirkende Chemokin MCP-1 zeitlich-örtlich untersucht sowie spezielle chemokinligand bzw. -rezeptor-defiziente und zusätzlich GFP-transgene Mäuse hergestelt und analysiert werden. Drittmittelgeber: Bundesminister für Bildung, Forschung und Technologie + IZKF Münster Beteiligter Wissenschaftler: Prof. Dr. med. Reinhard Kiefer Veröffentlichungen: Schilling M, Besselmann M, Leonhard C, Mueller M, Ringelstein EB, Kiefer R (2003) Microglial activation precedes and predominates over macrophage infiltration in transient focal cerebral ischemia: A study in green fluorescent protein transgenic bone marrow chimeric mice. Exp Neurol 183: 25 - 33. [IF 3,676]