Molekulare Pathologie von Erkrankungen des Nervensystems
DNA Amplifikation in Medulloblastomen und Ependymomen des Kindesalters - Charakterisierung bekannter und neuer Genloci mit variabler Amplifikation als
prognostische Marker und therapeutische Angriffspunkte
Nach den Leukämien sind Hirntumoren die häufigsten bösartigen Erkrankungen des Kindesalters. Medulloblastome und Ependymome machen
zusammen mindestens 35% der bösartigen Hirntumoren des Kindesalters aus. Trotz stetiger Verbesserungen in der klinischen Betreuung von Kindern mit diesen
Tumoren ist die Aussicht auf eine vollständige Heilung gering und das Wiederauftreten der Erkrankung wird nur in den wenigsten Fällen überlebt.
Verläßliche molekulare Marker, die dabei helfen können die Tumoren in diagnostische, prognostische und/oder therapeutische Subgruppen einzuteilen,
gibt es bislang nicht. Dies ist zumindest teilweise darauf zurückzuführen, daß die molekulargenetischen Grundlagen dieser beiden Tumortypen
weitgehend unklar sind. Durch eine Kombination der molekulargenetischen "Screening-Verfahren" CGH (Comparative Genome Hybridization) und RLGS (Restriction
Landmark Genomic Scanning) sollen amplifizierte Genloci identifiziert und weiter charakterisiert werden. Gene der kürzlich beschriebenen Amplica auf 5p und 11q
in Medulloblastomen sowie Zugewinne auf den Chromosomen 1q und 9 in Ependymomen des Kindesalters sollen rasch und effizient kloniert werden. Durch
Expressionsanalysen soll eine Beteiligung von Amplifikationen an der Pathogenese von Medulloblastomen und Ependymomen (insbesondere anaplastischen
Ependymomen) überprüft werden. Durch eine Korrelation der molekularbiologischen Ergebnisse mit klinischen Daten sollen die vorgeschlagenen
Untersuchungen helfen, neue molekulare Marker bzw. therapeutische Zielgene in diesen Tumoren zu identifizieren.
Bestätigung der Amplifikation von Genen auf Chromosom 5p. Da leider nicht genügend Frischmaterial zur Verfügung steht für Southern Analysen, werden diese Tests mit
quantitativer Real-time PCR durchgeführt. Es werden mehrere Gene der Region, die für Transkriptionsfaktoren kodieren untersucht.
Analyse dieser Gene in anderen Tumoren, die ebenfalls eine Amplifikation der chromosomalen Region aufweisen. ZNS-Tumoren des Kindesalters die in einem CGH-Screening Amplifikationen bzw.
Zugewinne dieser Region aufwiesen werden untersucht.
Untersuchungen zur Bedeutung der Gene in Medulloblastomen und anderen Tumoren, die eine Amplifikation aufweisen. Zuerst wird die Expression der Gene untersucht. Da Amplifikation nicht
unbedingt mit Überexpression assoziiert sein muss, sollen knock-in- und knock-down-Experimente an Zelllinien durchgeführt werden. So kann ein
Gendosiseffekt nachgewiesen werden. Kollaborationen wurden mit Labors der Neurochirurgischen Universitätsklinik in Würzburg aufgebaut. In den
Arbeitsgruppen der pädiatrischen Hämatologie und Onkologie sind Techniken etabliert, die erlauben, die Bedeutung der Genamplifikation für
Invasivität und Proliferation der Tumoren zu testen.
Überprüfung der klinischen Relevanz. Der Grad der Amplifikation wird mit dem klinischen outcome der Patienten korreliert. Weiterhin wird geprüft, ob sich die Genloci für therapeutische Ansätze anbieten (z.B. Oligos wie z.B. der EGFR-Antagonist Herceptin).
Drittmittelgeber:
Beteiligte Wissenschaftler:
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