Entstehungsmechanismen entzündlicher Organerkrankungen Pathophysiologie und zelluläre Mechanismen tubulärer Transportstörungen nach Nierentransplantation
Patienten nach Nierentransplantation (NTX) leiden auf Grund von verändertem tubulärem Transport häufig unter Störungen des
Salz-Wasser-Haushalts. Ursachen hierfür sind u.a. Denervierung, Ischämie und Reperfusion oder Abstossung des Organs, Aktivierung des Sympathikus,
Änderungen im Renin-Angiotensin-System, Nephrotoxizität durch Immunsuppressiva. Unsere bisherigen Ergebnisse, die ersten derartigen Untersuchungen
nach NTX überhaupt, unterstreichen die herausragende Bedeutung des Na+/H+-Austauschers Typ 3 im proximalen Tubulus nach NTX mit akuter und chronischer
Transplantatabstossung. Hinzu kommen im Modell der akuten Abstossung veränderte Expressionsraten des Na+-Kanals und des Aquaporin 2 im Sammelrohr (SR).
Vor allem die verminderte Expression und Funktion dieser drei Transporter könnte ein Schutzmechanismus des transplantierten Organs sein. Am Modell der akuten
Transplantatabstossung sollen analoge Untersuchungen unter Immunsuppression mit den Immunsuppressiva Cyclosporin A und Rapamycin vorgenommen werden. Die
Expressionsmuster und Funktionsanalysen der Transporter des proximalen Tubulus erlauben dann im Vergleich zu den in der ersten Förderphase erhobenen Daten
eine Abschätzung des Einflusses der Rejektion zu anderen Faktoren wie Denervierung, Ischämie/Reperfusion und Sympathikusaktivierung. Der Vergleich mit
der syngenen Nierentransplantation ohne Rejektion (Lewis-Niere in Lewis-Ratte) erlaubt eine weitere Differenzierung. Die klinisch höchst relevante Frage der
Protektion des Nierentransplantats durch Hemmung des Na+/H+ bereits vor und wenige Tage nach der NTX soll mittels spezifischer Hemmstoffe des NHE-3 untersucht
werden. Dazu ist die Analyse molekularer und zellulärer Effekte an isolierten Tubulussegmenten geplant:
Quantifizierung der mRNA-Expression der Rezeptoren und Transporter,
Quantifizierung der Protein-Expression der Rezeptoren und Transporter,
immunhistochemische Darstellung von Rezeptor- und Transporterproteinen,
funktionelle Untersuchungen der Transporteraktivität und ihrer Regulation
Folgende Versuchstiergruppen sollen untersucht werden (Stoffwechseluntersuchungen, Nierengewebe und isolierte proximale Tubuli und Sammelrohre):
LBN-Nieren in Lewis-Ratten unter Cyclosporin A (CyA) (täglich 5 mg/kg i.p.) für 2 bzw. 4 Tage
LBN-Nieren ohne Transplantation unter CyA (täglich 5 mg/kg i.p.) für 2 bzw. 4 Tage
LBN-Nieren in Lewis-Ratten unter Rapamycin (inkl. Dosisfindung) für 2 bzw. 4 Tage
LBN-Nieren ohne Transplantation unter Rapamycin für 2 bzw. 4 Tage
LBN-Transplantat in Lewis-Ratten unter NHE-3-Inhibition für 2 bzw. 4 Tage
Diese Befunde werden mit den Daten folgender Nieren verglichen:
vor der Transplantation entnommene Eigennieren der Lewis-Ratten
nicht-transplantierte Eigennieren der LBN-Ratten
LBN-Nieren 2 und 4 Tage unter akuter Abstossung (1. Förderphase)
