Entstehungsmechanismen entzündlicher Organerkrankungen
Pathomechanismen der Gefäßschädigung bei der leukozytoklastischen Vaskulitis
Wir wollten anhand von Mausmodellen und in vitro Systemen untersuchen:
- ob es bei den Vaskulitismodellen zu einer veränderten Aktivierung der PMN und des Endothels kommt, und in deren Folge zu einer Freisetzung zytotoxischer Produkte
an der Gefäßwand;
- ob bei der Transmigration abgeschlossene Räume
zwischen den PMN und dem Endothel entstehen, in welchen sich nach (vorzeitiger) Aktivierung der PMN zytotoxische Substanzen ansammeln;
- welche klinisch oder experimentell
einsetzbaren Substanzen die einzelnen, an der Vaskulitis beteiligten Pathomechanismen in vitro und in vivo hemmen
- Ad a) Neben der bekannten lokalen
Arthus-Reaktion (Art-R), lösten wir in der Maus eine lokale Shwartzman-Reaktion (Shw-R) aus. Ein neues Mausmodell war auch die lokale LcV nach dermaler
Injektion des Toxins der Spinne Loxosceles deserta, welches Sphingomyelinase D enthält (Lox-R). (Quantifizierung des Gefäßschadens:
Ausmass der Hämorrhagien und fluormetrische Messung intravasal injizierten FITC-gekoppelten Albumins). Bei der Shw-R blieben nach der lokalen LPS-Gabe
E-Selektin und VCAM-1 signifikant länger exprimiert, und zwar bis zum Zeitpunkt der systemischen LPS-Gabe. Dieser Befund war für die LcV
entscheidend, da eine Hemmung der Shw-R, sei es durch immunmodulierende Substanzen (α-MSH) (Projekt Luger/Scholzen), neutralisierende Antikörper
gegen IL-1β und TNF-α oder gegen E-Selektin und VCAM-1, immer mit einer unterdrückten Expression von E-Selektin und VCAM-1 einherging.
Möglich ist, daß durch die veränderte Expression der Adhäsionsmoleküle die Transmigration gestört wird. Zeichen einer
gestörten Transmigration in vivo fanden wir histologisch auch in der Lox-R.
- Ad b)Nach Inkubation mit murinen Blut-PMN (ohne zusätzlichen Stimulus durch Cytochalasin B) waren fixierte kleine Immunkomplexe (IK) stärkere Stimulatoren für die
Degranulation und O2- Freisetzung als gelöste große IK. Unsere in vivo Ergebnisse offenbarten aber, daß die Ablagerung von Immunkomplexen
an den Gefäßen nicht hinreichend für die LcV ist. Außerdem ist unklar, warum die freigesetzten gewebeschädigenden Substanzen nicht
durch den Blutstrom weggespült werden. Es müssen folglich weitere Pathomechanismen hinzutreten. Da noch nicht genau bekannt ist über welche
Faktoren die Granulozyten die Endothelien zerstören, haben wir uns in Zusammenarbeit mit dem Projekt von Herrn Roth den zytopathischen Effektern von
MRP8/14 zugewandt. Wir fanden, dass MRP8/14 bei Autoimmundermatosen zytopathische Effekte auf Myozyten ausüben und mit zerstörerischen Episoden
des Morbus Still korrelieren. Wir haben in einer Kooperation ein Syndrom mit vaskulitischen Symptomen beschrieben, dessen pathognomonisches Zeichen 1000fach
erhöhte Serumspiegel von MRP8/14 sind.
Die Etablierung eines Systems um die mögliche Entstehung von abgeschlossenen Räumen zwischen Endothel und Leukozyten zu untersuchen haben wir
hintangestellt.
- Ad c) Alpha-MSH hat einen deutlich hemmenden Einfluß auf die Vaskulitis. In Zusammenarbeit mit dem Projekt Steinhoff untersuchten wir den Einfluß
von Protease-aktivierten Rezeptoren (PAR) auf die akute nicht-vaskulitische im Vergleich zur vaskulitischen Entzündung untersucht und haben in diesem
Zusammenhang bedeutende Funktionen von PAR auf den Transmigrationsprozess gefunden.
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