Zell- und Molekularbiologische Grundlagen der Entzündung
Untersuchungen zur Genexpression der myelo-spezifischen Proteine S100A8 und S100A9 sowie zu ihrer Rolle in der frühen Phase der
Entzündung
Die beiden Calcium-bindenden Proteine S100A8 und S100A9 gehören zu einer Gruppe niedermolekularer, EF-Hand-Proteine, die als S100-Proteinfamilie bezeichnet
wird. Das besondere Interesse an den beiden S100-Proteinen leitet sich von den Beobachtungen ab, dass (1) erhöhte Mengen dieser Proteine bei verschiedenen
entzündlichen Erkrankungen, wie chronische Bronchitis, cystische Fibrose und rheumatische Arthritis, im Serum gefunden werden, und (2) S100A8- und
S100A9-positive Phagozyten zu den früh infiltrierenden Zellen in entzündlichen Läsionen gehören. Der Nachweis, dass der
S100A8/A9-Proteinkomplex ein Arachidonsäure-bindendes Protein darstellt sowie die Calcium-induzierte Bindung der Fettsäure weist auf eine zentrale Rolle
im zellulären Arachidonsäure-Stoffwechsel hin. Die von uns erstmalig gezeigte Interaktion zwischen dem Fettsäuretransporter FAT/CD36 und den
S100A8/A9-Arachidonsäure-Komplexen stellt eine neuartige Verknüpfung zwischen S100-Proteinen und der Pathogenese entzündlicher Reaktionen
dar. Das Ziel des Projektes ist deshalb die Aufklärung der Rolle dieser Interaktion im transzellulären Arachidonsäurestoffwechsel sowie die Funktion
des extrazellulären S100A8/A9-Proteinkomplexes.
Das Ziel des zweiten Teilprojektes ist die Untersuchung der Genregulation von S100A8 und S100A9 in myeloischen Zellen. Mittels klassischer Promotorstudien konnten von uns
eine Reihe regulatorischer Sequenzen für die Genexpression von S100A8 und S100A9 identifiziert werden. Beide Proteine können vorwiegend in
myeloischen Zellen nachgewiesen werden, und ihre Expression wird während der Myelopoese massiv heraufreguliert. Deshalb soll der S100A8/A9 Genlocus auf
Nuclease-überempfindliche Regionen ("DNase I hypersensitive sites", DHS) untersucht werden, um die, für die Regulation der Expression beider
Gene relevanten, Regionen und die daran bindenden Transkriptionsfaktoren zu identifizieren.
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