Zell- und Molekularbiologische Grundlagen der Entzündung
Aktivierung und Regulation des Formylpeptid-Rezeptors durch exogene und endogene Liganden
Entzündungsreaktionen bei bakteriellen Infektionen sind gekennzeichnet durch die lokale und gerichtete Extravasation von Granulozyten, die durch bakterielle
Peptide des Typs fMLF (formyl-Met-Leu-Phe) an den Ort der Infektion dirigiert werden. Das exogene Chemoattraktans fMLF wirkt über den Formylpeptidrezeptor
(FPR), einen heptahelikalen, G-Protein-gekoppelten Rezeptor in der Granulozytenmembran, wobei die Agonist-Rezeptor-Wechselwirkung die Auswanderung der
Granulozyten aus dem Blutgefäß und deren Migration entlang des fMLF-Gradienten steuert.
Zur Familie der Formylpeptid-Rezeptoren gehören neben dem FPR noch die bis zu 80% homologen Rezeptoren FPRL1 und FPRL2, die abweichende Affinitäten gegenüber fMLF zeigen. Mit einem N-terminalen Peptid aus dem Ca2+/Lipid-bindenden Protein Annexin 1 (Anx1) konnten wir kürzlich erstmals einen endogenen Liganden des FPR
identifizieren, das Granulozyten gegenüber fMLF desensitiviert, ihre transendotheliale Migration hemmt und so anti-inflammatorisch wirkt. Dieses Peptid zeigt
keinerlei chemische Verwandtschaft zu dem fMLF Prototyp und bindet wahrscheinliche an eine separate Stelle am Rezeptor. Anx1-Wechselwirkung mit dem FPR auf
Granulozyten kann die Zellen gegenüber fMLF desensitivieren und so regulatorisch in den Entzündungsprozeß nach bakterieller Infektion eingreifen.
Darüber hinaus inhibiert die Anx1-Bindung an den FPR die transendotheliale Migration der Granulozyten und repräsentiert so die molekulare Grundlage
für die vielfach beschriebene anti-entzündliche Wirkung des Glucocorticoid-regulierten Anx1. Anx1 kann somit in dosisabhängiger Weise
unterschiedliche Aktivitäten in Granulozyten induzieren: bei niedrigeren Konzentrationen wirkt es anti-entzündlich (Inhibierung der Diapedese,
Desensitivierung des FPR), während hohe Konzentrationen eine volle Aktivierung des FPR und somit der zytotoxischen Aktivität der Granulozyten
hervorrufen. Allerdings ist bislang nicht bekannt, ob die FPR-Aktivierung durch exogene (fMLF) bzw. den endogenen Agonisten (Anx1) unterschiedliche Konsequenzen
bei der Signaltransduktion, der Rezeptor-Internalisierung und seiner Rückführung zur Plasmamembran hat. Die Existenz eines endogenen Liganden für
den FPR sowie die kürzlich erfolgte Identifizierung der Formylpeptid-Rezeptoren in Zellen, die nicht dem hämatopoietischen System zuzurechnen sind,
sprechen für eine grundlegendere Bedeutung dieser Rezeptoren, die über die Regulation der Granulozyten-Migration im fMLF-Gradienten hinausgeht.
Basierend auf diesen Vorarbeiten haben wir im
vorgestellten Projekt drei Fragestellungen zur Funktion des FPR und seiner Wechselwirkung mit dem exogenen (fMLF) im Vergleich zum endogenen Liganden (Anx1)
bearbeitet. Die
im Projekt geplanten Experimente sollten nicht nur Aufschluß über neue Agonisten der bislang weniger charakterisierten Rezeptoren FPRL1 und FPRL2
geben, sondern auch ein umfassenderes Bild zur Bedeutung dieser Formylpeptid-Rezeptoren im entzündlichen Geschehen liefern.
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