Pathophysiologie und Molekulargenetik von kardiovaskulären Erkrankungen
Bedeutung der natriuretischen Peptide (ANP, BNP) zur Modulation des Zellwachstums im Herzen
Die Pathogenese der Herzhypertrophie/Herzinsuffizienz als Komplikation der arteriellen Hypertonie ist möglicherweise multifaktoriell. Neben der mechanischen
Belastung des Myokards scheint ein funktionelles Ungleichgewicht verschiedener lokaler Faktoren zur Regulation des Zellwachstums im Herzen eine wichtige
pathophysiologische Rolle zu spielen. Ein früher Marker für die Herzhypertrophie ist die erhöhte kardiale Bildung der natriuretischen Peptide, atriales
(ANP) und B-Typ natriuretisches Peptid (BNP). Deren spezifischer Rezeptor, die membranständige Guanylyl Cyklase A (GC-A) wird in Gefäßen,
Niere, Nebenniere und auch im Herzen selbst, auf Kardiomyozyten und benachbarten Fibroblasten exprimiert. In Einklang mit publizierten Befunden beobachten wir an
kultivierten Kardiomyozyten und kardialen Fibroblasten wachstumshemmende Effekte von ANP und BNP. Vermutlich haben diese Peptidhormone neben ihren bekannten
endokrinen Effekten (Vasodilatation, Natriurese) auch autokrine/parakrine Wirkungen im Herzen selbst, so daß sie durch Hemmung von Prozessen, die zur
Herzhypertrophie und kardialen Fibrose führen, einen protektiven Effekt ausüben. Klinische Studien belegen, daß die blutdrucksenkenden und
natriuretischen Effekte von ANP und BNP in Patienten mit Herzhypertrophie/Herzinsuffizienz deutlich vermindert sind, möglicherweise durch eine Hemmung der
GC-A. Es ist zu vermuten, daß dies weiterhin mit Veränderungen des Rezeptors im Herzen selbst einhergeht, was wiederum die Entwicklung der
Herzhypertrophie und Fibrose beschleunigen könnte. In diesem Projekt sollten die lokalen, kardialen Effekte der natriuretischen Peptide und ihre Bedeutung bei der
Entwicklung der Herzhypertrophie charakterisiert werden. Basis dieser Untersuchungen bildeten drei genetisch veränderte Maus-Modelle mit systemischer (GC-A -/-) oder gewebespezifischer Deletion des ANP-Rezeptors. GC-A -/- Mäuse standen bereits vor Projektbeginn zur Verfügung. Mäuse mit
Gefäß-selektiver (SMC GC-A KO) oder Kardiomyozyten-selektiver Deletion der GC-A (CM GC-A KO) wurden mit Hilfe des Cre/loxP -
Rekombinationssystems in diesem IZKF Projekt generiert, validiert und phänotypisch charakterisiert. Durch vergleichende in vivo/ex vivo Untersuchungen
an diesen drei Mausmodellen konnten wir zeigen, dass ANP/GC-A nicht nur ein endokrines blutdruckregulierendes System bildet, sondern darüber hinaus auch
auto/parakrine Zellwachstum hemmende Effekte im Herzen selbst ausübt.
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