Pathophysiologie und Molekulargenetik von kardiovaskulären Erkrankungen Identifikation und Analyse der Gene, die am Cholesterinefflux beteiligt sind, am Beispiel der Tangier-Krankheit
Das definierte Ziel des Projektes war die genauere Untersuchung des durch das ABCA1-Gen wesentlich bestimmten sogenannten "Reversen Cholesterin Transports"
(RCT), um neue Gene zu identifizieren, die als Ansatzpunkte für therapeutische Maßnahmen zur Steigerung des RCT genutzt werden können. Im RCT
wird überschüssiges Cholesterin aus peripheren Zellen und insbesondere Makrophagen ABCA1-vermittelt auf ApoA-I transferiert. Die entstehenden Partikel
werden durch weitere teils enzymatische Reaktionen zu reifen HDL umgebaut und das Cholesterin wird dann über verschiedene Wege verwertet oder entsorgt.
ABCA1 bestimmt den entscheidenden Schritt am Beginn des RCT und ein Defekt dieses Gens führt homozygot zur HDL-Defizienz (Tangier Krankheit). Das
ABCA1-Gen selbst und Gene, die im gleichen oder in parallelen Stoffwechselwegen liegen, gelten als ideale Ansatzpunkte für neue Therapeutika, deren Ziel die
Verstärkung des RCT ist, um so, bei Patienten mit reduziertem HDL, aber auch solchen mit erhöhtem Gesamtcholesterin, das Arterioskleroserisiko zu senken.
Durch Expressionsanalyse mit Affymetrix Chips wurden bereits zahlreiche Gene und ESTs identifiziert, die abhängig vom ABCA1-Defekt herauf- oder
runterreguliert werden. Die identifizierten Gene sollten im Detail charakterisiert werden. Zur Untersuchung der Regulation sollte insbesondere der jeweilige Promoter
analysiert werden und die beteiligten Transkriptionsfaktoren identifiziert werden.
