Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)	Tel. (0251) 83-58695/6 Fax: (0251) 83-52946 e-mail: izkf.muenster@uni-muenster.de www: www.izkf.uni-muenster.de
Domagkstr. 3 48149 Münster Vorstandsvorsitzender: Prof. Dr. Rer.nat. Clemens Sorg
Forschungsschwerpunkte 2003 - 2004    zurück    weiter

Pathophysiologie und Molekulargenetik von kardiovaskulären Erkrankungen Herstellung und Charakterisierung von ABCG1-Nullmäusen   ABCA1- Defekte führen zu HDL-Defizienz, vorzeitiger Arteriosklerose und koronarer Herzkrankheit (Tangier-Krankheit). Das ABCA1-Gen kodiert für einen Transporter, der für die durch Apolipoprotein AI (Hauptstrukturprotein der HDL) stimulierte Sekretion des zellulären Cholesterins essentiell ist. Daneben unterscheidet man eine basale Cholesterinsekretion, die unabhängig von der extrazellulären Anwesenheit Apolipoprotein-AI-haltiger Lipoproteine erfolgt. Aus früheren Untersuchungen wurde deutlich, dass ABCA1-defiziente Zellen eine signifikante Restaktivität bezüglich der basalen Cholesterinsekretion besitzen. Der basale Cholesterin-Sekretionsweg wird eventuell durch einen mit dem ABCA1 verwandten ABC-Transporter, etwa dem ABCG1 (entspricht ABC8), vermittelt. So führt zum Beispiel eine Inhibition der ABCG1-Expression in Makrophagen durch Behandlung mit Antisense-Oligonukleotiden zu einer deutlichen Hemmung der basalen Cholesterinsekretion. Außerdem wurde bereits eine signifikante Induktion der ABCG1-Expression in ABCA1-defizienten Zellen aus Patienten mit Tangier-Krankheit nachgewiesen. Schließlich konnte gezeigt werden, dass die Expression des ABCG1-Gens äußerst sensitiv durch den zellulären Cholesterinbela dungszustand reguliert wird. Allerdings kennt man weder eine menschliche Erkrankung, die durch ABCG1-Mutationen hervorgerufen wird, noch steht ein Säugetiermodell für ABCG1-Defizienz zur Verfü gung. Ziel dieses Antrags ist es deshalb, ein transgenes Mausmodell für ABCG1-Defizienz durch Gentargeting herzustellen und phänotypisch zu charakterisieren. Von diesem Ansatz erwarten wir, mehr über die Funktion des ABCG1 in vivo zu lernen und so zu wichtigen Schlussfolgerungen bezüglich protektiver Mechanismen der Arteriosklerose zu gelangen. Arbeitsprogramm: Konstruktion einer stabilen Linie ABCA1-defizienter Mäuse, phänotypische Charakterisierung der ABCA1-Mäuse, Konstruktion eines Gensubstitutionsvektors für ABCG1-Gentargeting, Konstruktion einer stabilen Linie ABCG1-defizienter Mäuse mit einheitlichem genetischen Hintergrund (C57Bl/6). Phänotypische Charakterisierung der ABCG1-defizienten Mäuse. Drittmittelgeber: Bundesminister für Bildung, Forschung und Technologie + IZKF Münster Beteiligte Wissenschaftler: Prof. Dr. med. Gerd Assmann, PD Dr. Udo Seedorf Veröffentlichungen: Seedorf U, Engel T, Lueken A, Bode G, Lorkowski S, Assmann G. Cholesterol absorption inhibitor Ezetimibe blocks uptake of oxidized LDL in human macrophages. Biochem Biophys Res Commun. 2004;320:1337-1341. Lorkowski S, Rust S, Engel T, Jung E, Tegelkamp K, Galinski EA, Assmann G, Cullen P. Genomic sequence and structure of the human ABCG1 (ABC8) gene. Biochem Biophys Res Commun. 2001;280:121-131.