Signaltransduktionsmechanismen in der Gefäßwand
Charakterisierung der Rolle der "Inhibitor of apoptosis proteins" (IAPs) in der Anti-Apoptose im Endothel und Herz
Die "Inhibitor of apoptosis proteins" (IAPs) sind hochwirksame endogene Inhibitoren von Caspasen. Einige IAPs werden über den
Transkriptionsfaktor NF-kB reguliert. Ziel dieses Antrags ist die Charakterisierung der IAPs als Vermittler der von uns beschriebenen NF-kB-abhängigen Protektion
der Endothelzelle vor Apoptose, sowie die Aufklärung der daran beteiligten biologischen Funktionen der IAPs. Es soll geprüft werden, wie der positive
Rückkopplungsmechanismus zwischen IAPs und NF-kB stattfindet, welche Signalwege daran beteiligt sind, und welche neuen anti-apoptotische Mechanismen sich
dadurch definieren lassen. Die Bedeutung der von uns identifizierten proteolytischen Spaltung von xIAP durch Caspasen und dessen Phosphorylierung durch die
Proteinkinase Akt für die Apoptose soll charakterisiert werden. Dazu gehören Untersuchungen der Auswirkungen der Spaltung und Phosphorylierung auf die
anti-apoptotische, Caspase-inhibitorische und NF-kB-regulatorische Funktion von xIAP. Der Anteil von IAPs an der NF-kB-vermittelten Zellprotektion in vivo soll
durch Kreuzung von IAP-knockout- mit NF-kB/lacZ-transgenen Mäusen geklärt, und die Regulation von IAPs bei pathophysiologischen Prozessen, bei denen
endotheliale oder myokardiale Apoptose kausal am Krankheitsgeschehen beteiligt ist, untersucht werden. Mit diesen Untersuchungen soll die Rolle des Zusammenspiels
zwischen NF-kB und IAPs bei der Zellprotektion gegen Apoptose unter pathophysiologischen Bedingungen geklärt, sowie die molekularen Wirkmechanismen der
IAPs und deren Spaltprodukte identifiziert werden. Die Beeinflussung dieser Mechanismen könnte neue Therapien bei menschlichen Erkrankungen
ermöglichen, bei denen die Regulation der Apoptose und/oder der IAPs gestört ist und zum Krankheitsgeschehen beiträgt.
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