Signaltransduktionsmechanismen in der Gefäßwand
Untersuchung des adaptiven Gefäßremodelings in transgenen Mäusen mittels zeitlich gesteuerter Proliferation vaskulärer glatter
Muskelzellen durch ein extern induzierbares Transgen.
- Korrelation von Cell Cycle Reentry und Gefäßremodeling -
Ziel des hier dargelegten Projekts ist die Untersuchung der Fragestellung, welche Zusammenhänge zwischen dem Cell cycle (Re)-entry vaskulärer SMC und
dem vaskulären Remodeling bei der embryonalen Entwicklung und nach Gefäßtraumatisierung bestehen. Dabei sollen Mechanismen aufgedeckt
werden, die dem Verständnis von Cell Cycle Reentry und adaptivem Remodeling dienen und als Grundlage für zukünftige therapeutische
Möglichkeiten dienen, adaptives Remodeling im Rahmen von Gefäßstenosierungen mit dem Ziel der Gefäßerweiterung zu induzieren. Die
Untersuchungen sollen Aufschluß darüber geben, welcher Proliferations- und Differenzierungsstatus von SMC und welche extrazelluläre Matrix
adaptives Remodeling ermöglicht. Um diese Zusammenhänge untersuchen zu können, soll aufbauend auf einem bereits bestehenden eigenen transgenen
Mausmodell eine neue transgene Mauslinie geschaffen werden, die ein induzierbares SV40 large T Antigen spezifisch in glatten Muskelzellen exprimiert. Durch die
induzierbare Expression von T Antigen können Zellzyklusinhibitoren wie pRb und p53 zu beliebigen Zeitpunkten in den glatten Muskelzellen inaktiviert werden, so
dass zu beliebigen Zeitpunkten ein Cell cycle Reentry vaskulärer glatter Muskelzellen induziert werden kann. In in vivo Untersuchungen soll
Untersuchungen zu verschiedenen Zeitpunkten prä und post partum sowie zu verschiedenen Zeitpunkten nach einem Gefäßtrauma erfolgen, um die
Auswirkungen des Cell Cycle Reentry vaskulärer glatter Muskelzellen auf das Gefäßremodeling im Rahmen der Entwicklung und nach
Gefäßtrauma untersuchen zu können. Für in vitro Untersuchungen steht eine transgene Zellinie mit temperaturinduzierbarem T Antigen
zur Verfügung, so dass über Beeinflussung der Inkubationstemperatur die Auswirkungen der T Antigen-Induktion untersucht werden können. Durch
Einsatz der Array-Technologie können die umfassenden RNA-Expressionsmuster evaluiert werden, welches einen Aufschluss über die komplexen
Regulationsvorgänge von Parametern der kollagenen Matrix (Kollagene, Matrix Metalloproteinasen) unter Cell Cycle Reentry ermöglichen.
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Veröffentlichungen:
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