Lipoprotein-vermittelte Signaltransduktion
High density lipoprotein (HDL) Cholesterol ist ein wichtiger kardiovaskulärer Risikofaktor. HDL vermittelt mehrere anti-atherogene Wirkungen. Im Rahmen des
Forschungsschwerpunktes Lipoprotein-vermittelte Signaltransduktion werden die Mechanismen der anti-atherogenen Wirkung von HDL auf
zellulärer Ebene erforscht. Dabei konzentrieren wir uns auf den Cholesterinefflux und reversen Cholesterintransport aus Zellen der Arterienwand zur Leber,
Inhibition der Thrombozytenaktivierung und Interaktion von HDL mit Endothelzellen und glatten Muskelzellen.
Neue Erkenntnisse wurden in vergangenen zwei Jahren
bezüglich der Regulation des Cholesterineffluxes durch HDL gewonnen. Wir konnten zeigen, dass die Regulation des Cholesterineffluxes durch Apolipoprotein A-I
die Aktivierung des kleinen G-Proteins, Cdc42, sowie die Induktion der Stress-aktivierten Kinasen involviert. Weitere Arbeiten konzentrierten sich auf der möglichen
Wechselwirkung zwischen Apo A-I-induzierten Aktivierung von Cdc42 und der Funktion von ABCA1, eines Proteins, das den Cholesterinefflux direkt vermittelt. Diese
Untersuchungen zeigten, dass ABCA1 Apo A-I bindet und das Signal zwischen Apo A-I und Cdc42 vermittelt. ABCA1 muss somit als vollständiger Apo A-I
Rezeptor betrachtet werden.
Die Arbeiten bezüglich der Interaktion zwischen HDL und Thrombozyten wurden im letzten Jahr abgeschlossen. Unsere Ergebnisse
belegen, dass die hemmende Wirkung von HDL auf die Agonisten-induzierte Thrombozytenaggregation durch die Interaktion von HDL und CD36 vermittelt ist.
Darüber hinaus konnten wir im letzten Jahr die Untersuchungen zur Rolle von ABCA1 in der Funktion von Thrombozyten abschließen. Es konnte gezeigt
werden, dass ABCA1 für die regelrechte Funktion der Dichten Granula von Bedeutung ist. Die Aktivierung von ABCA1-defizienten Thrombozyten durch Agonisten
ist dementsprechend gestört.
Die Arbeiten zur Interaktion von HDL mit Endothelzellen zeigten, dass HDL die NO-abhängige Vasodilatation induziert, und dass
die Aktivierung von Proteinkinase Akt für diese Effekte verantwortlich ist. Wir konnten darüber hinaus zeigen, dass die HDL_induziert Vasorelaxation in
Gefäßen von S1P3-defizienten Tieren gestört ist. Da S1P3 als ein Rezeptor für Lysosphingolipide fungiert, legen diese Beobachtungen die
Beteiligung von Lysophospholipiden an den funktionellen Effekten von HDL nahe. Die Anwesenheit von Lysophospholipiden in HDL-Partikeln wurde von uns in
früheren Arbeiten demonstriert. In glatten Muskelzellen konnten wir zeigen, dass HDL die von NADPH-Oxidase abhängige Generierung von freien Radikalen
hemmt. Diese Funktion von HDL ist ebenfalls von den mit dem Lipoproteinpartikel assoziierten Lysophospholipiden abhängig und durch den S1P3 Rezeptor
vermittelt.
Beteiligte Wissenschaftler:
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