Labor-, Experimentelle Forschung
Genetik und Epigenetikvon ZNS-Tumoren des Kindes- und Jugendalters
Trotz intensiver Untersuchungen der molekularen Pathologie von Medulloblastomen und stPNET des Kindesalters ist die molekulare Pathologie nur einer kleinen
Subgruppe dieser Tumoren in Ansätzen verstanden. Nach wie vor ist für den Großteil der MBs/stPNET wenig über die zur Erkrankung
führenden molekularen Mechanismen bekannt.
DNA-Hypermethylierung als Mechanismus zur Geninaktivierung in ZNS-Tumoren des Kindes- und Jugendalters wurde von unserer Arbeitsgruppe in den letzten zwei
Jahren eingehend untersucht. Durch Analyse von 25 MB und neun stPNET mittels der Genom-Scanning-Methode RLGS (Restriction Landmark Genomic Scanning)
konnten wir in unserer Arbeitsgruppe in Münster DNA-Methylierung verschiedener Loci nachweisen. Hierbei gelang es, sowohl etablierte Methylierungszielgene
wie z.B. p16INK4a zu untersuchen, als auch neue Targetgene wie z.B. TBR1 zu identifizieren. Weiterhin konnten bislang nicht näher charakterisierte Gene (EST
eines Klons mit Homologie zu einem Zinkfingerprotein) als abweichend methyliert und transkriptionell inaktiviert beschrieben werden. Zudem fanden wir Hinweise auf
eine prognostische Relevanz abweichender DNA-Methylierung für den Krankheitsverlauf.
Die in unseren Methylierungsanalysen gefundenen
epigenetischen Veränderungen, können entscheidend zur Pathogenese von Medulloblastomen und stPNET beitragen. Im Rahmen unseres Projektes werden die
bislang aufgedeckten Veränderungen weiter untersucht und neue Läsionen auf DNA-Ebene aufgedeckt. In systematischer Weise werden hypermethylierte
Sequenzen von RLGS Gelen kloniert. Kodierende Sequenzen, die mit den hypermethylierten DNA-Abschnitten assoziiert sind, werden identifiziert und untersucht. Der
Einfluß abweichender Methylierung auf die Expression der assoziierten Gene wird überprüft sowie eine klinische Korrelation zwischen Methylierung
und Expression einerseits und Verlauf der Tumorerkrankung andererseits erstellt. Die Ursache für die abweichende Methylierung in MB/stPNET wird durch
Analysen zur Proteinexpression von DNA-Methylierung regulierenden Enzymen (DNMTasen) untersucht.
Die Aufdeckung von Methylierungsmustern verspricht neue Einblicke in die komplexen Wachstumsvorgänge von Hirntumoren des Kindes- und Jugendalters. Vor allem aber verheißt sie vielversprechende Anwendungsmöglichkeiten für die Therapie und Diagnostik von Kindern mit dieser Gruppe von Erkrankungen.
Beteiligte Wissenschaftler:
Veröffentlichungen:
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