Medizinische Chemie
Entwicklung von Hemmstoffen der cytosolischen Phospholipase A2 als neuartige nichtsteroidale
Antiphlogistika
Die Phospholipasen A2 (PLA2) umfassen eine Superfamilie von Enzymen, welche die an der
C2-Position von Glycerophospholipiden gebundenen ungesättigten Fettsäuren hydrolytisch
abspalten. Von diesen Enzymen hat die cytosolische PLA2 (cPLA2) besondere
Aufmerksamkeit auf sich gezogen, da sie bei einer Reihe von pathophysiologischen Prozessen eine wichtige
Rolle zu spielen scheint.
Die Aktivierung der cPLA2 kann Rezeptor-vermittelt, z.B. durch Cytokine, oder nicht
Rezeptor-vermittelt, z.B. durch UV-Licht, erfolgen. Das Enzym katalysiert dann die Abspaltung von
Arachidonsäure aus Membranphospholipiden, was letztlich zur Bildung von verschiedenen
entzündungsfördernden Lipidmediatoren (Prostaglandine, Leukotriene, Lysophospholipide und
plättchenaktivierender Faktor) führt. Eine Hemmung der cPLA2 stellt folglich einen
möglichen Ansatzpunkt zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen wie z.B. der Rheumatoiden
Arthritis dar. Der besondere Anreiz zur Entwicklung therapeutisch verwertbarer cPLA2-Inhibitoren
basiert auf der Tatsache, dass diese - anders als die derzeit eingesetzten nichtsteroidalen Antiphlogistika
wie z.B. Aspirin oder Indometacin - nicht nur die Bildung von Prostaglandinen, sondern auch die
Biosynthese der Leukotriene, der Lysophospholipide und des plättchenaktivierenden Faktors
unterdrücken. Es kann deshalb erwartet werden, dass Hemmstoffe der cPLA2 den im Handel
befindlichen nichtsteroidalen Antiphlogistika im Hinblick auf ihre therapeutische Aktivität
überlegen sind.
In unserer Arbeitsgruppe wurden zunächst Pyrrol- und Indolalkansäure-Derivate hergestellt,
welche die cPLA2-katalysierte Arachidonsäurefreisetzung in intakten Zellen gut hemmen, am isolierten
Enzym jedoch keine Aktivität zeigen. Der genaue Wirkmechanismus dieser Verbindungen in den Zellen
ist noch ungeklärt. Mittlerweile haben wir auch Verbindungen erhalten, die in beiden Assays
Wirksamkeit besitzen. Zur Untersuchung der Stabilität dieser Verbindungen im Organismus werden
Metabolisierungsversuche mit Hilfe von Rattenlebermikrosomen durchgeführt.
Ferner werden in vitro
Hemmassays für andere Phospholipasen A2 sowie Phospholipasen A1 und C etabliert, mit Hilfe
derer festgestellt werden kann, wie selektiv die synthetisierten Stoffe die cPLA2 blockieren.
Drittmittelgeber:
Beteiligte Wissenschaftler:
Veröffentlichungen:
| 
