Klinik und Poliklinik für Neurologie	Tel. (0251) 83-48172 Fax: (0251) 83-83-48181 e-mail: heneka@uni-muenster.de www:  http://neurologie.uni-muenster.de/
Albert-Schweitzer-Str. 33 48143 Münster Direktor: Prof. Dr. E.B. Ringelstein
Forschungsschwerpunkte 2003 - 2004    zurück    weiter

Molekulare Neurologie Regulation der polyklonalen und antigenabhängigen T-Zellaktivierung durch Agonisten am PPARg Rezeptor bei Patienten mit Multipler Sklerose   Zusammenfassung: Peroxisomale Proliferator-Aktivierte Rezeptoren (PPAR) gehören zur Familie nukleärer Rezeptoren, die durch Ligandenbindung transkriptionelle Vorgänge in einer Vielzahl von Zellen regulieren können. Endogene und synthetische Agonisten am PPAR-gamma (PPARγ) sind potente antiinflammatorische Substanzen. Synthetische PPARγ Agonisten aus der Gruppe der sogenannten Thiazolidinedione, die bereits klinisch aufgrund einer "Insulin-sensitivierenden" Wirkung als orale Antidiabetika eingesetzt werden verhindern die Entwicklung MS typischer Krankheitsmerkamle im Tiermodell der MOG-induzierten EAE: die prophylaktische orale Verabreichung des PPARγ-Agonisten Pioglitazone schwächt den klinischen Krankheitsverlauf drastisch abs und führt darüber hinaus histopathologisch zu einer dramatischen Reduktion entzündlicher Infiltrate im ZNS . Auf mRNA-Ebene kann eine signifikante Reduktion entzündungsvermittelnder Zytokine, Chemokine und entzündlich regulierter Enzyme wie IFNγ, RANTES,MIP1α und iNOS nachgewiesen werden. Da PPARγ auch von humanen Monozyten/Makrophagen und Lymphozyten exprimiert wird, ist eine Beteiligung von PPARγ bei der Regulation der humanen Monozyten- und Lymphozyten-Aktivierung wahrscheinlich. Diese PPARγ vermittelten anti-inflammatorischen Effekte wären therapeutisch auch für die Multiple Sklerose (MS) nutzbar, bei der der Aktivierung autoreaktiver T-Zellen und der konsekutiven Sekretion proinflammatorischer Zytokine und Chemokine in der Frühphase der Erkrankung eine Schlüsselrolle zukommt. In dem vorgeschlagenen Projekt wird untersucht, ob synthetische PPARγ-Agonisten aus der Gruppe der Thiazolidinedione-Derivate die polyklonale und antigenspezifische Aktivierung von humanen T-Lymphozyten in vitro modifizieren können. Der Nachweis einer immunmodulatorischen Wirkung dieser Substanzgruppe auf humane T-Zellen in vitro könnte neue Möglichkeiten in der Therapie der MS eröffnen. Projektdauer: 2002-2004 Drittmittelgeber: Gemeinnützige Hertie Stiftung Beteiligte Wissenschaftler: Prof.Dr. Michael T. Heneka, PD Dr. Stefan Schmidt (Klinik und Poliklink für Neurologie, Universität Bonn) Veröffentlichungen: Feinstein DL, Galea E, Gavriluyk V, Brosnan CF, Whitacre CC; Dumitrescu-Ozimek L, Landreth GE, Weinberg G, Heneka MT (2002) PPAR-γ agonists prevent experimental autoimmune encephalitis. Ann. Neurol. 51: 694-702. Schmidt S, Moric E, Landreth GE, Schmidt M, Sastre M, Feinstein DL, Klockgether T, Heneka MT (2004) PPARγ agonists inhibit T-cell proliferation and proinflammatory cytokine secretion of lymphocytes derived from MS patients and healty subjects J. Leukoc. Biol.75: 478-485.