Klinik und Poliklinik für Neurologie	Tel. (0251) 83-48172 Fax: (0251) 83-83-48181 e-mail: heneka@uni-muenster.de www:  http://neurologie.uni-muenster.de/
Albert-Schweitzer-Str. 33 48143 Münster Direktor: Prof. Dr. E.B. Ringelstein
Forschungsschwerpunkte 2003 - 2004    zurück    weiter

Molekulare Neurologie Die Rolle konstitutiver und immunstimulierter Stickoxid- (NO) Bildung in der Alzheimer Erkrankung   Zusammenfassung: Bei der Alzheimer-Krankheit (AD) kommt es in den betroffenen Hirnregionen zu einer chronisch inflammatorischen Reaktion. Unsere bisherigen Arbeiten zeigen, dass es im Rahmen dieser entzündlichen Krankheitskomponente zu einer Expression von induzierbarer Stickoxid-(NO-)Synthase (iNOS) in Neuronen und aktivierten Gliazellen kommt, und dass die iNOS-Induktion zu NO-abhängigem, apoptotischem Zelltod führt. Darüber hinaus fanden wir, dass die kortikale Applikation von fibrillogenem Amyloid ß (Aß) in vivo zur iNOS-Expression führt, die neuronale iNOS-Expression durch Noradrenalin reguliert wird und der Untergang noradrenerger Projektionen zum Kortex die iNOS-Expression potenziert. Im hier beantragten Projekt soll die pathogenetische Relevanz dieser Befunde für die AD belegt werden. Dazu wollen wir untersuchen, ob iNOS und die konstitutiv exprimierte neuronale Stickoxid-Synthase (nNOS) für die Krankheitsentwicklung erforderlich und bedeutsam sind. Mäuse, die ein humanes Amyloid-Vorläuferprotein (APP) unter einem neuronalen Promotor (Thy-1) überexprmieren dienen derzeit als eines der besten Tiermodelle der AD, da sie wesentliche Krankheitsmerkmale wie die Entwicklung kognitiver Defizite, die Ablagerung von Aß in neuritischen Plaques und die neuroinflammatorische Komponente aufweisen. In den geplanten Untersuchungen werden APPV717I-transgene Mäuse mit iNOS- und nNOS-knockout-Mäusen gekreuzt. In einem weiteren Versuchsansatz sollen APPV717I-transgene Tiere chronisch mit selektiven Inhibitoren der iNOS oder nNOS behandelt werden. Mit allen Tiergruppen werden Verhaltens-, Lern- und Gedächtnistests sowie [18H]FDG- und [11C]Flumazenil-MicroPET Untersuchungen in vivo durchgeführt, um das Ausmaß NO-vermittelter neuronaler Dysfunktion einzuschätzen. Diese Experimente sollen in vitro durch die Bestimmung der synaptischen Lanzeitpotenzierung (LTP) in der CA1-Region durch Stimulation der Schaffer'schen Kollateralen an transversalen hippokampalen Hirnschnitten ergänzt werden. Zusätzlich werden immunhistochemische, biochemische und molekularbiologische Untersuchungen zur Neuroinflammation, zum neuronalen Zelltod und zur APP-Prozessierung durchgeführt. Projektdauer: 2005-2007 Drittmittelgeber: Deutsche Forschungsgemeinschaft Beteiligte Wissenschaftler: Prof. Dr. Michael Heneka, Dr. Iskender Teber Veröffentlichungen: Heneka MT, Dumitrescu L, Wüllner U, Löschmann PA, Klockgether T (2000) Temporal, regional and cell-specific-changes of iNOS expression after intrastriatal injection of immunostimulants. J. Chem. Neuroanat. 18: 167-179. Heneka M, Sharp A, Klockgether T, Gavrilyuk V, Feinstein DL (2000) The heat shock response inhibits NF-κB activation, nitric oxide synthase type 2 expression, and macrophage/microglia activation in brain. J.Cereb.Blood Flow Met. 20: 800-811. Heneka MT, Klockgether T, Feinstein DL (2000) Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligands reduce neuronal inducible nitric oxide synthase expression and cell death in vivo. J. Neurosci. 20: 6862-6867. Heneka MT, Wiesinger H, Dumitrescu-Ozimek L, Riederer P, Feinstein DL,. Klockgether T (2001). Neuronal and glial expression of argininosuccinate synthetase and inducible nitric oxide synthase in Alzheimer disease. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 60: 906-916. Heneka MT, Galea E, Gavriluyk V, Dumitrescu-Ozimek L, Daeschner L, O'Banion MK, Klockgether T, Feinstein DL (2002) Noradrenergic depletion potentiates b-amyloid induced cortical inflammation: Implications for Alzheimer's disease. J. Neurosci. 22: 2434-2442. Dehmer T, Heneka MT, Sastre M, Dichgans J, Schulz JB (2004) Protection by pioglitazone in the MPTP model of Parkinson's disease correlates with IkappaBalpha induction and block of NFkappaB and iNOS activation. J. Neurochem. 88: 494-501.