Schlaganfall
Zelluläre Pathogenese der zerebralen Ischämie
Zusammenfassung:
Hirninfarkte verursachen eine komplexe entzündungsähnliche Reaktion, die wesentlichen Einfluss
auf die spätere endgültige Infarktgröße nimmt. Sie stellt daher ein aussichtsreiches
therapeutisches Ziel dar. Eine wesentliche Komponente dieser Reaktion ist die Aktivierung residenter Mikroglia
und
die Infiltration von Makrophagen, wobei den Mikrogliazellen überwiegend regulatorische und neurotrophe,
den Makrophagen dagegen zytotoxische Merkmale zugeschrieben werden, die das Infarktareal noch weiter
vergrößern. Allerdings war bislang eine sichere Unterscheidung zwischen Mikroglia und
hämatogenen Makrophagen mangels differenzierender Marker nicht möglich. Eine zentrale Rolle bei
der Rekrutierung toxischer Makrophagen scheint das Chemokin MCP1 und sein Rezeptor CCR2 zu spielen, da eine
Unterbrechung dieses Systems zu einer Reduktion von Makrophagen und zu kleineren Infarkten führt. Die
Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Klärung der Frage, ob residente Mikrogliazellen und
hämatogene Makrophagen sich bei zerebraler Ischämie funktionell unterscheiden und ob eine selektive
Manipulation eines dieser beiden Zelltypen möglich und therapeutisch nutzbar ist. Der Arbeitsgruppe
gelang
erstmals eine Differenzierung dieser Zellen in vivo mittels knochenmarkchimärer Mäuse, bei denen alle
hämatogenen Makrophagen transgen für das grün fluoreszierende Protein GFP waren, residente
Mikrogliazellen jedoch nicht. Wir fanden unerwartet, dass die Mehrheit der Makrophagen im Infarktareal nicht
hämatogenen Ursprungs, sondern lokal aus Mikroglia generiert war und hämatogene Zellen erst
verzögert einwanderten. Derzeitiges Ziel der Untersuchungen ist die Klärung der Frage, welche
Makrophagenpopulationen durch eine Durchbrechung des MCP1/CCR2-Systems in genetisch defizienten
chimären Tiermodellen gehemmt werden, welche Konsequenzen sich hieraus für die
Infarktgröße ergeben und wie sich bei selektiver Hemmung nur einer Makrophagenpopulation die
jeweils andere Population verhält. Die Ergebnisse könnten wichtige Aufschlüsse über die
molekularen und zellulären Folgen einer Chemokin- und Makrophagen-gerichteten Therapie des Hirninfarkts
geben.
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