Experimentelle Genetik und Entwicklungsgenetik
Links-Rechts-Körperachsenentwicklung
Homozygot mutante Embryonen der Pkd2 knockout-Maus zeigen deutliche Störungen der Links/Rechts Asymmetrie der Körperachse. Diese Embryonen
können daher dazu dienen die komplexen Prozesse der Lateralitätsentwicklung zu untersuchen. Die Entstehung der Wirbeltierlateralität
während der Embryonalentwicklung lässt sich in drei zeitlich aufeinander folgende Phasen unterteilen:
- Bruch der ursprünglichen bilateralen
Symmetrie,
- asymmetrische Genexpression im Bereich des Primitivknotens und des Seitenplattenmesoderms und
- asymmetrischen Organmorphogenese.
Ein zentraler Punkt der Körperachsenentwicklung der Maus scheint der embryonale Knoten zu sein. Die ventralen Zellen dieses Knotens tragen motile Monozilien, die einen
gerichteten Fluss (nodaler Fluss) über diese embryonale Struktur erzeugen, in Folge dessen eine asymmetrische Signalkaskade, die Nodal-Kaskade, induzieren und
somit die asymmetrische Organentwicklung steuern. Wir konnten zeigen,
dass Links-Rechts- (LR) Körperachsendefekte in Pkd2 Knockout-Mäusen durch Störung des Nodal-Signaltransduktionswegs verursacht werden. Die
derzeitige Hypothese besagt, dass aufgrund des Funktionsverlustes von Polycystin-2, es handelt sich hierbei um einen Ionenkanal, am Embryonalknoten das durch den
nodalen Fluss generierte asymmetrische Signal, nicht mehr detektiert werden kann. Es ist jedoch bisher nicht klar, ob nicht zusätzlich auch der signaltragende
laminare Fluss am Embryonalknoten behindert ist und somit kein Signal an das Seitenplattenmesoderm übertragen werden kann.
Um diese Frage zu beantworten, analysieren wir derzeit die Struktur und Funktion dieses Embryonalknotens in der Maus. Zusätzlich identifizieren wir durch
aufwändige Expressionsanalysen von linken und rechten Embryonalhälften Gene, die am Transfer des am Embryonalknoten generierten asymmetrischen
Signals zum Seitenplattenmesoderm des Embryos beteiligt sind. Durch vergleichende Analysen mit homozygot mutanten Embryonen bestimmen wir in wie weit die
Expression dieser Gene durch Polycystin-2 beeinflusst werden.
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