Molekulare Mechanismen der Apoptose
Molekulare Mechanismen der UV-induzierten Apoptose
Durch ultraviolette Strahlung (UV) induzierter programmierter Zelltod (Apoptose) stellt einen Schutzmechanismus dar, durch den geschädigte Keratinozyten
zugunsten des umliegenden Gewebes eliminiert werden. Apoptose kann sowohl durch Ligand-abhängige Aktivierung von Todesrezeptoren (CD95, TNF-R1,
TRAIL-R) als auch durch Bestrahlung der Zellen mit UV induziert werden. Die UV-induzierte Apoptose ist ein sehr komplexer Vorgang, bei dem nicht nur eine direkte
Ligand-unabhängige Aktivierung von Todesrezeptoren, sondern zusätzlich die Induktion spezifischer DNA-Schäden und die Generierung reaktiver
Sauerstoffspezies in voneinander unabhängiger Weise beteiligt sind. Ziel dieses Antrages war es, die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der
UV-induzierten Apoptose weiter aufzuklären, wobei die gezielte Inhibierung bzw. Verstärkung im Vordergrund standen. Eine Stimulation von Keratinozyten
mit dem proinflammatorischen Zytokin Interleukin (IL)-1 vermittelt Resistenz gegenüber Rezeptor-vermittelter Apoptose, während es die UV-induzierte
Apoptose massiv verstärkt. Dieser IL-1 Effekt wird durch eine Aktivierung des ubiquitären Transkriptionsfaktor NF B vermittelt, der unter verschiedenen
Bedingungen unterschiedliche Gene differentiell regulieren kann. Grundsätzlich gilt NF B als ausschließlich antiapoptotisch wirkender Faktor.
Tatsächlich inhibiert NF B die Todesrezeptor-vermittelte Apoptose durch die Aufregulierung von Genen verschiedener antiapoptotischer Proteine (c-IAP, FLIP,
etc.). Hingegen führt NF B Aktivierung in Kombination mit UV zur Reprimierung dieser antiapoptotischen Gene und gleichzeitig zu einer Aufregulierung des
proapoptotischen Todesliganden TNFa. NF B kann also in Abhängigkeit vom apoptotischen Kostimulus sowohl anti- als auch proapoptotisch wirken. Zur
Aufklärung der molekularen Grundlagen dieser NF B-vermittelten differentiellen Genregulierung soll zunächst der posttranslationale Modifikationsstatus
überprüft werden, da dieser Einfluss auf die Aktivität von NF B hat. Zusätzlich galt es Transkriptions- und Kofaktoren zu entschlüsseln,
die auf molekularer Ebene die Präferenz von NF B für bestimmte Promotoren beeinflussen könnten. Schließlich soll untersucht werden, ob die NF B-vermittelte differentielle Genregulierung sich nur auf primär Apoptose-assoziierte Gene beschränkt, oder auch Gene von sekundär
Apoptose-assoziierten Proteinen (z.B. Adapterproteine) betrifft.
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