Entstehungsmechanismen entzündlicher Organerkrankungen
Charakterisierung der vorzeitigen intrazellulären Protease-Aktivierung in der experimentellen Pankreatitis
Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen, dass die vorzeitige und intrazelluläre Aktivierung von Verdauungsproteasen im exokrinen Pankreas durch die Aktivität
lysosomaler Cysteinproteasen beeinflusst wird, durch Calcium reguliert wird, und eine Zellschädigung zur Folge hat.
In der hier beantragten Förderperiode
sollten in erster Linie drei Fragen untersucht werden:
- Die Rolle des Transportes
und der Sortierung lysosomaler Cathepsine. In diesem Projektteil soll geklärt werden welche zellbiologischen Voraussetzungen gegeben sein müssen damit die
Aktivität lysosomaler Hydrolasen die Aktivierung von Verdauungsproteasen beeinflußt. Muss es zuerst zu einer Umverteilung von z.B. Cathepsin B in das
sekretorische Kompartiment kommen, und wenn ja welche Mechanismen sind hierfür verantwortlich, oder sind die physiologischerweise im sekretorischen
Kompartiment vorhandenen lysosomalen Enzyme für die Aktivierung ausreichend?
- Calcium-unabhängige Signale und
Calcium-bindende Proteine. Erste Vorarbeiten zeigen, dass es außer Trypsin andere Serinproteasen im Pankreas gibt, deren Aktivierung unabhängig von
Calcium verläuft. Für diese soll die Rolle alternativer Signaltransduktionsmechanismen (z.B. cADP-Ribose, NAADP) untersucht werden. Als entscheidender
Faktor für die Rolle von Calcium selbst bei der Cathepsin-B induzierten Serinproteasenaktivierung soll in diesem Projektteil vor allem die Bedeutung
calcium-bindender Proteine in der Azinuszelle geklärt werden.
- Differentielle Funktion verschiedener
Serinproteasen. In ersten Voruntersuchungen konnten wir zeigen, dass die Annahme, Trypsin aktiviere alle anderen Serinproteasen im Pankreas, in vivo nicht
zutrifft. In diesem Projektteil soll deshalb geklärt werden, welche der anderen Serinproteasen des Pankreas ebenfalls in Abhängigkeit von der Aktivität
lysosomaler Enzyme intrazellulär aktiviert werden und ob sie nach ihrer intrazellulären Aktivierung zur Zellschädigung im Sinne einer Nekrose oder
Apoptose führen. Alternativ wir die Hypothese untersucht, dass einzelne Serinproteasen durch ihre rasche Degradation anderer Verdauungsenzyme eher eine
Schutzfunktion bei der akuten Pankreatitis zukommt.
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