Fachbereich 12 - Chemie und Pharmazie
Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie
Medizinische Chemie

Synthese und Struktur/Affinitäts-Beziehungen spirocyclischer sigma-Rezeptroliganden

Verbindungen, die mit sigma-Rezeptoren in Wechselwirkung treten, sind auf Grund ihrer antipsychotischen und antidepressiven Aktivität sowie ihres Potentials als Tumortherapeutika oder Tumordiagnostika von großem Interesse. Es sind zwar eine Reihe von Verbindungen beschrieben, die eine hohe Affinität zu den sigma-Rezeptoren besitzen, der Nachteil an diesen Verbindungen ist jedoch in der Regel eine geringe Rezeptorselektivität. Insbesondere kann die Subdifferenzierung in sigma₁- und sigma₂-Rezeptoraffinität zu einem besseren Verständnis der sigma-Rezeptoren und ihrer Liganden beitragen, was letztendlich auch zur Ausnutzung des therapeutischen Potentials von sigma-Rezeptorliganden führen sollte. Das spirocyclische Ringsystem Spiro[[2]benzopyran-1,4'-piperidin] wurde systematisch an verschiedenen Stellen variiert. Die erhaltenen Spiroverbindungen wurden durch Rezeptorbindungsstudien auf sigma₁- und sigma₂-Rezeptoraffinität geprüft. Aus diesen Ergebnissen ließen sich Beziehungen zwischen der Struktur und der sigma₁- und sigma₂-Rezeptoraffinität ableiten. Einige Vertreter binden mit sehr hoher Affinität (K_i <2nM) an sigma₁-Rezeptoren. Zur Abklärung der Selektivität wurden diese hochaffinen Verbindungen auch auf Affinität zu Opioid-, Neurokinin- und NMDA-Rezeptoren geprüft. Dabei erwiesen sie sich als sehr selektiv für sigma₁-Rezeptoren. Es ließen sich aber auch Regeln zur Verbesserung der sigma₂-Rezeptoraffinität und -selektivität finden.

Drittmittelgeber:

Fonds der Chemischen Industrie, Wissenschaftliche Gesellschaft Freiburg

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. B. Wünsch (Leiter), Dr. C.A. Maier, Dr. C.A. Seyfried (Merck, Darmstadt)

Veröffentlichungen:

Maier, C.A., B. Wünsch: Novel Spiropiperidines as Highly Potent and Subtype Selective Sigma Receptor Ligands. Part 1. J. Med. Chem. 45, 438-448, 2002.

Maier, C.A., B. Wünsch: Novel sigma-Receptor Ligands. Part 2. SAR of Spiro[[2]benzopyran-1,4'-piperidines] and Spiro[[2]benzofuran-1,4'-piperidines] with Carbon Substituents in Position 3. J. Med. Chem. 10, 4923-4930, 2002.