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Westfälische Wilhelms-Universität
Münster
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Medizinische Klinik und Poliklinik A Albert-Schweitzer-Str. 33 48129 Münster Direktor: Prof. Dr. med. W. E. Berdel |
Tel. (0251) 83-4 75 87
Fax: (0251) 83-47588 e-mail: agrote@uni-muenster.de www: http://medweb.uni- muenster.de/institute/meda/ |
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Forschungsschwerpunkte 2001 - 2002 Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
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Tumorangiogenese
In diesem
Forschungsschwerpunkt wird die Bedeutung der Angiogenese für die Progression
hämatologischer Neoplasien (AML, Multiples Myelom) und die mögliche Effektivität
antiangiogener Therapieprinzipien bei hämatologischen und soliden Tumorerkrankungen sowohl in
präklinischen Modellen wie auch in klinischen Phase I-/II-Studien bearbeitet. Im Tiermodell
werden verschiedene antiangiogene Therapiestrategien verfolgt, mit dem Ziel, eine signifikante Hemmung des
Tumorwachstums zu erreichen. Darüber hinaus werden in klinischen Studien die antiangiogene und die
antileukämische Wirksamkeit von SU5416, einem Rezeptor-Tyrosinkinase Inhibitor, Thalidomid und
anderen Substanzen geprüft.
Bedeutung der Angiogenese bei hämatologischen
Neoplasien
Tierexperimentelle und klinische Untersuchungen haben demonstriert, daß eine adäquate
Neovaskularisierung (Angiogenese) eine absolute Voraussetzung für ein expansives Wachstum eines
soliden Tumors ist. Die Bedeutung der Angiogenese für die Progression hämatologischer
Neoplasien ist jedoch bislang nicht ausreichend erforscht. In früheren Untersuchungen konnte eine
erhöhte Mikrovaskularisationsdichte auch bei Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie (AML)
nachgewiesen werden. Ziel der Folgeuntersuchungen war es nun, die Mediatoren für die
AML-induzierte Angiogenese zu identifizieren.
Immunhistochemische Analysen von Knochenmarkbiopsaten
bei der AML zeigten eine Überexpression von vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor
(VEGF), einem wesentlichen Mediator der Angiogenese, sowie VEGF-Rezeptor 2 in Endothelzellen wie auch
in Leukämiezellen. Aufgrund dieser Daten scheinen VEGF bzw. VEGF Rezeptor 2 eine interessante
Zielstruktur für antiangiogene und antileukämische Therapiestrategien zu sein. Folgerichtig wurde
eine klinische Phase II-Studie mit dem Rezeptor Tyrosinkinase-Inhibitor SU5416, welcher u.a. den VEGF
Rezeptor 2 inhibiert, bei Patienten mit AML durchgeführt. In einem compassionate use-Programm
konnten wir in der Tat über den weltweit ersten Fall einer kompletten Remission bei einer Patientin mit
therapierefraktärer AML unter der Behandlung mit SU5416 berichten. Die Ergebnisse einer weiteren
klinischen Phase I/II-Studie zur Behandlung der therapierefraktären AML mit Thalidomid, einem relativ
unspezifischen Angiogenese-Inhibitor, wurden publiziert. Ein Ansprechen auf diese Behandlung konnte in
etwa 1/5 der
Patienten beobachtet werden. Diese Ergebnisse unterstreichen, daß die Angiogenese auch für
hämatologische Neoplasien wie der AML eine bedeutende pathophysiologische Rolle spielt und die
Angiogenese eine interessante therapeutische Zielstruktur darstellt. Weitere Studien mit antiangiogenen
Substanzen sind in der Planung. Darüber hinaus fungiert das Labor als Referenzzentrum zur
Bestimmung der Mikrogefäßdichte bei der AML und dem Multiplen Myelom im Rahmen von
internationalen multizentrischen Phase II-Studien mit verschiedenen Angiogenese-Inhibitoren.
Antiangiogene Therapiestrategien in präklinischen Modellen
Im Tumor-Tiermodell werden zwei verschiedene antiangiogene Therapieansätze verfolgt: 1. der selektive
thrombotische Verschluß von Tumorgefäßen; 2. die Überexpression antiangiogener
Faktoren mittels Gentransfer in endotheliale Precursorzellen. Die Wirksamkeit dieser Ansätze wird
anhand von xenotransplantierten Tumoren im Nacktmausmodell geprüft. Die ersten tierexperimentellen
Ergebnisse zeigen eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums.
Drittmittelgeber: Beteiligte Wissenschaftler: Veröffentlichungen: |
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