Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Institut für Arteriokleroseforschung an der Universität Münster
Plaque-Entwicklung, Zellzyklus-Regulation und Restenose

Molekulare Mechanismen der Zellzykluskontrolle und die Entwicklung von
therapeutischen Ansätzen zur Zellzyklus-Modulation

Eine metabolische Schädigung oder mechanische Belastung der Gefäßwand führt zur Freisetzung des potenten Wachstumsfaktors bFGF (basische Fibroblasten Wachstumsfaktor), der eine zentrale Rolle bei der Induktion des Zellzyklus-Wiedereintritts von SMC spielt. Studien zur Identifizierung der molekularen Mechanismen der bFGF-gesteuerten Signaltransduktion und Zellzyklusregulation in humanen SMC, die seit 2000/2001 durch das Lise Meitner Programm des MSWWF und durch die German Israeli Foundation (GIF) gefördert werden, haben gezeigt, dass die Inhibition der neuen PKC Isoform delta, die eine Verbindung zum Raf-MAPK-c-myc-Weg und somit zum Zellzyklus-Wiedereintritt herstellt, zur Induktion der Retinoblastoma Protein (pRb)-Hypophosphorylierung sowie zu einer Inhibition der ZyklinD1 Proteinexpression führt. Dies bewirkt einen Stopp der bFGF-induzierten Zellzyklusabläufe. Unsere Untersuchungen zeigten auch, dass die Serin/Threonin Phosphatasen PP-1 und PP-2A als "Kinase-Gegenspieler" an den bFGF-induzierten Phosphorylierungprozessen beteiligt sind. Eine gezielte Inhibition der Phosphatase PP-1 führte zu einem Arrest der bFGF-induzierten Zellzyklus-Progression. Das neugewonnene Wissen wird genutzt, um wirksame Inhibitoren/Effektoren der Wachstumsfaktor-induzierten Zellprozesse zu identifizieren und deren Wirkungsweise im kardiovaskulären System zu definieren. In diesem Zusammenhang wurden in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. K. Walsh (Div. Cardiovascular Research, Tufts University, Boston, USA) die molekularen Wirkmechanismen, die durch die HMG-CoA Reduktase Inhibitoren in EC induziert werden, näher definiert. Weiterhin wurde in Zusammenarbeit mit Priv. Doz. Dr. M. Jung (Inst. für Pharmazeutische Chemie, Univ. Münster) gezeigt, dass Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoren wirksam einen Zellzyklus-Arrest in cSMC induzieren können. Der Einfluss der Histon-Acetylierung auf die subzellulären Mechanismen der Signaltransduktion und der Zellzyklus-Kontrolle soll weiter analysiert werden.

Drittmittelgeber:

Lise-Meitner Programm des MSWWF (Land NRW), IMF, GIF

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. A. Skaletz-Rorowski, Dr. B. Stallmeyer, Cand. Med. N. Keller, Cand. Med. H. Kneer

Veröffentlichungen:

Originalarbeiten:

A. Skaletz-Rorowski, H. Eschert, E. Pawlus, G. Breithardt. Molecular effects of HMG-CoA reductase inhibitors on smooth muscle cells. JACC. 2001;37:337-338

A. Skaletz-Rorowski, J.G. Müller, A. Thormann, J. Waltenberger, E. Pawlus, K. Pinkernell, G. Breithardt. Lovastatin blocks basic fibroblast growth factor-induced mitogen activated protein kinase signaling in coronary smooth muscle cells via phosphatase inhibition. Eur. J. Cell Biol. 2001;80:207-212

J.R. Sindermann, A. Skaletz-Rorowski, A. Bartels, H. Hohage, G. Plenz, A. Schmidt, G. Breithardt. Paclitaxel and cyclosporine A show supraadditive antiproliferative effects on smooth muscle cells by activation of protein kinase C. Basic Res. Cardiol. 2002; 97:125-131

J.R. Sindermann, J. Smith, C. Kobbert, G. Plenz, A. Skaletz-Rorowski, J.L. Solomon, L. Fan, K.L. March. Direct evidence for the importance of p130 in injury response and arterial remodeling following carotid artery ligation. Cardiovasc Res. 2002;54:676-83.

A. Skaletz-Rorowski, M. Lutchman, Y. Kureishi, D.J. Lefer, J.R. Faust, K. Walsh. HMG-CoA reductase inhibitors promote the translocation of protein kinase Akt to the ruffled lamellipodia and filopodia of endothelial cells. Cardiovasc Research 2003;57:253-264, seit 12/2002 online veröffentlicht

Übersichten und Buchartikel:

A. Skaletz-Rorowski, K. Peters, H. Eschert, J. Leng, D. Kölle, P. Loidl, G. Breithardt, M. Jung. HDAC Inhibitor induzierte Zellzyklus-Blockade in der G1 Phase in humanen koronaren glatten Muskelzellen. In: Arterioskleroseforschung: Heinle H, Schulte H, Siegel G. (Hrsg.), Deutsche Gesellschaft für Arterioskleroseforschung, Kohlhammer-Verlag, Stuttgart, 2002