Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Institut für Arteriokleroseforschung an der Universität Münster
Komplikationen der koronaren Herzerkrankung

Genetische Ursachen von Arrhythmien

Eine im Laufe der vergangenen beiden Jahre intensivierte Tätigkeit untersucht molekulare Arrhythmiemechanismen an transgenen Tieren (1). Die Arbeitsgruppe hat hierfür umfangreiche Methoden zur kardialen Phänotypisierung von Mäusen in Münster etabliert. Neben umfassenden nicht-invasiven funktionellen Untersuchungen der kardialen Pumpfunktion mittels Doppler-Echokardiographie wurde eine telemetrische Langzeit-EKG-Überwachung und eine elektrophysiologische Untersuchung einschließlich der Messung von monophasischen Aktionspotentialen (2) am isolierten Mausherzen etabliert (3-8). Zudem werden Untersuchungen an Patienten mit angeborenen arrhythmogenen Erkrankungen durchgeführt.

Untersuchungen zu Arrhythmiemechanismen in transgenen Modellen des langen QT-Syndroms III und der familiären hypertrophen Kardiomyopathie (mutiertes Troponin T) wurden begonnen (9-11). Zudem laufen in Weiterführung der vorläufigen Ergebnisse in dem Modell der familiären hypertrophen Kardiomyopathie Untersuchungen an Tieren mit Defekten des intrazellulären Kalziumhaushaltes untersucht . Zudem konnten molekulare Ursachen für die Sinusknotendysfunktion an Tieren mit Adenosin-Rezeptor-Überexpression nachgewiesen werden (12-14). Auch zum Vorhofflimmern werden Untersuchungen an transgenen Tieren durchgeführt, die zur Aufdeckung von molekularen Ursachen des Vorhofflimmerns führen sollen (15, 16). Untersuchungen an Mäusen nach Myokardinfarkt sind geplant. Die Untersuchungen laufen weiter. Eine Förderung erfolgt durch die DFG und durch das IZKF an der WWU Münster.

Ein Schwerpunkt der klinischen Untersuchungen liegt beiden angeborenen und erworbenen QT-Syndromen. Der atriale Phänotyp von Patienten mit langem QT-Syndrom wurde an einem Kollektiv von Patienten charakterisiert. Es fand sich in einem Patienten mit langem QT-Syndrom eine verlängerte Aktionspotentialsdauer und eine Neigung zu TdP-artigen Kammertachykardien (17). Diese Untersuchungen wurden auf ein Patientenkollektiv mit QT-Syndrom ausgeweitet. Solche pathophysiologisch orientierte Untersuchungen erlauben die generierung von Hypothesen, die an großen Kollektiven überprüfbar sind: Mittels EKG-Analysen einschließlich Spätpotentialen konnte die Bedeutung der QT-Dispersion in einem Kollektiv von Post-Infarkt-Patienten näher eingegrenzt werden (18).

Drittmittelgeber:

Deutsche Forschungsgesellschaft, IZKF, IMF

Beteiligte Wissenschaftler:

Univ.-Prof. Dr. Günther Breithardt, PD Dr. Lars Eckardt, PD Dr. Wilhelm Haverkamp, Dr. Paulus Kirchhof, Dr. Peter Milberg, Dr. Florian Reinke, Dr. Michael Ribbing, Dr. Sascha Rolf,

Veröffentlichungen:

1. Kirchhof P. A monogenic avalanche. J Cardiovasc Electrophysiol 2002;13:659-60.

2. Kirchhof PF, Franz MR. Repolarization mapping using monophasic action potentials. In: Oto A, Breithardt G, editors. Myocardial repolarization: from gene to bedside. Armonk, NY: Futura; 2001. p. 139-149.

3. Fabritz L, Kirchhof P, Breithardt G, Haverkamp W. Afterdepolarisations and polymorphic ventricular tachycardia in mouse hearts with hypokalemia and atrioventricular block (abstract). Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2002;365:R97.

4. Fabritz L, Kirchhof P, Fortmüller L, Haverkamp W, Neumann J, Boknik P, et al. Cardiac dilatation and impaired ventricular contractility in mice overexpressing protein phosphatase 2A (PP2A) (abstract). Eur H J 2002;23:634.

5. Fabritz L, Kirchhof P, Brüchert N, Haverkamp W, Kirchhefer U, Boknik P, et al. Overexpression of phosphatase inhibitor-2 rescues the Cardiac Function Defect of PP1c transgenic mice (abstract). Eur H J 2002;23:634.

6. Fabritz L, Kirchhof P, Franz MR, Nuyens D, Haverkamp W, Breithardt G, et al. Effect of esmolol and mexiletine on action potential duration, dispersion of repolarisation, and torsade de pointes in a transgenic mutant SCN5A (LQT3) mouse (abstract). Symposium Sodium and the Heart 2002.

7. Fabritz CL, Kirchhof P, Brüchert N, Haverkamp W, Kirchhefer U, Boknik P, et al. Phosphatase inhibition reverses cardiac hypertrophy and arrhythmia due to constitutively enhanced activity of phosphatase 1 (abstract). Circulation 2002;106:II-101.

8. Fabritz L, Kirchhof P, Franz MR, Eckardt L, Mönnig G, Milberg P, et al. Prolonged action potential durations, increased dispersion of repolarization, and polymorphic ventricular tachycardia in a mouse model of proarrhythmia. Basic Res Cardiol 2003;98:25-32.

9. Knollmann BC, Kirchhof P, Sirenko SG, Potter JD, Morad M. The FHC-linked Troponin T (I79N) mutation causes ventricular arrhythmias and altered intracellular Ca2+ handling in transgenic mice (abstract). Circulation 2002;106:II-178.

10. Fabritz L, Kirchhof P, Franz MR, Nuyens D, Rossenbacker T, Ottenhof A, et al. Effect of pacing and mexiletine on dispersion of repolarisation and arrhythmias in hearts of SCN5A Ð-KPQ (LQT3) mice. Cardiovasc Res 2003;57:1085-1093.

11. Knollmann BC, Kirchhof P, Sirenko SG, Degen H, Greene AE, Schober T, et al. Familial hypertrophic cardiomyopathy-linked mutant troponin T causes stress-induced ventricular tachycardia and Ca2+-dependent action potential remodeling. Circ Res 2003;92:428-36.

12. Kirchhof P, Fabritz L, Fortmüller L, Matherne P, Haverkamp W, Neumann J, et al. Cardiac-specific overexpression of A1-adenosine receptors causes AV nodal and sinus node dysfunction. A molecular explanation for sinus node dysfunction? (abstract). PACE 2002;24:583.

13. Kirchhof P, Fabritz L, Fortmüller L, Matherne GP, Auchampach J, Haverkamp W, et al. Overexpression of A1 and A3 adenosine receptors causes bradycardia and AV nodal conduction delay–a molecular model for sinus node dysfunction? (abstract). Eur H J 2002;23:484.

14. Kirchhof P, Fabritz CL, Fortmüller L, Lankford AR, Matherne G, Baba HA, et al. Decreased chronotropic response to exercise and atrio-ventricular nodal conduction delay in mice overexpressing the A1-adenosine receptor. Am J Physiol 2003;in press.

15. Haverkamp W, Ammer R, Kirchhof P, Eckardt L, Fabritz CL, Breithardt G. Vorhofflimmern: Molekularbiologische Grundlagen. Herz 2002;27:301-5.

16. Kirchhof P, Fabritz L, Neumann J, Schmitz W, Müller FU. A mouse model of spontaneous atrial fibrillation: overexpression of a human cardiac isoform of CREM (abstract). Einthoven Symposium 2002, Leiden, NL 2002.

17. Kirchhof P, Eckardt L, Monnig G, Johna R, Loh P, Schulze-Bahr E, et al. A patient with "atrial torsades de pointes". J Cardiovasc Electrophysiol 2000;11:806-11.

18. Kirchhof P, Eckardt L, Arslan O, Reinhardt L, Monnig G, Fetsch T, et al. Prolonged QRS duration increases QT dispersion but does not relate to arrhythmias in survivors of acute myocardial infarction. Pacing Clin Electrophysiol 2001;24:789-95.