Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Molekulare Tumormedizin

Projekt H4:
Identifikation und Charakterisierung prognostisch relevanter Gene in
Blasten der akuten myeloischen Leukämie

Etwa 50% der Fälle mit akuter myeloischer Leukämie (AML) zeigen charakteristische balancierte Translokationen, wie z.B. t(8;21) (AML1-ETO), deren Produkte in die transkriptionelle Regulation eingreifen und zu einer schweren Dysregulation myeloischer Differenzierung führen. Die Aktivierung zytoplasmatischer Onkogene galt lange als ein in der Pathophysiologie der AML wenig bedeutsamer Vorgang. Kürzlich wurde jedoch beschrieben, daß etwa 25% aller AML-Fälle bei meist unauffälligem Karyotyp somatische Mutationen der Rezeptortyrosinkinase Flt3 aufweisen. Ihre Relevanz für die leukämische Transformation konnten wir in umfangreichen Vorarbeiten belegen. Interessanterweise zeigen Leukämien mit der Translokation t(8;21) nahezu nie Flt3-Mutationen, was auf eine funktionelle Redundanz der beiden Aberrationen schließen läßt. Unbekannt ist, auf welche Weise Flt3-Mutationen in die von Translokationsprodukten gestörten transkriptionellen Programme eingreifen, die als “gate-keeper“ Zellzyklus, Apoptose und Differenzierung myeloischer Zellen steuern. Die Kooperativität von Flt3-Mutationen mit Tumorsupressorgenen und ihren in AML-Blasten inaktivierten Formen ist Gegenstand dieses Projektes. Die spezifischen Ziele sind:

1. Untersuchung der Auswirkungen von Flt3-Mutationen auf das transkriptionelle Programm von AML-Blasten.
2. Untersuchung funktioneller Wechselwirkungen von Flt3-Mutationen mit transkriptionellen Regulatoren von Zellzyklus, Apoptose und Differenzierung.
3. Charakterisierung funktioneller Wechselwirkungen von Flt3-Mutationen mit Translokationsprodukten der AMLHierdurch erhoffen wir uns grundlegende und klinisch anwendbare Erkenntnisse zur molekularen Pathogenese der AML.

Beteiligte Wissenschaftler:

Univ.-Prof. Dr. H. Serve, Dr. C. Müller-Tidow, Univ.-Prof. Dr. W.E. Berdel

Veröffentlichungen:

Linggi B, Müller-Tidow C, van de Locht L, Hu M, Nip J, Serve H, Berdel WE, van der Reijden B, Quelle DE, Rowley JD, Cleveland J, Jansen JH, Pandolfi PP and Hiebert SW: The t(8;21) fusion protein, AML-1/ETO, specifically represses the transcription of the p14ARF tumor suppressor in acute myeloid leukemia. Nat Med 8 (7): 743-50 (2002).

Schnittger S, Schoch C, Dugas M, Kern W, Staib P, Wuchter C, Löffler H, Sauerland CM, Serve H, Büchner T, Haferlach T, Hiddemann W: Analysis of FLT3 length mutations in 1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytogenetics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease. Blood 100 (1): 59-66 (2002).

Teller S, Kramer D, Böhmer SA, Tse KF, Small D, Mahboobi S, Wallrapp C, Beckers T, Kratz-Albers K, Schwäble J, Serve H, Böhmer FD: Bis(1H-2-indolyl)-1-methanones as inhibitors of the hematopoietic tyrosine kinase Flt3. Leukemia 16(8): 1528-34 (2002).

Müller-Tidow C, Steur C, Mizuki M, Schwäble J, Berdel WE, Serve H: Mutationen des Wachstumsfaktor-Rezeptors Flt3 bei Akuter Myeloischer Leukämie. Transformation myeloischer Zellen durch Ras-abhängige und Ras-unabhängige Mechanismen, Deutsche Medizinische Wochenschrift 12: 2195-2200 (2002).

Mizuki M, Schwäble J, Steur C, Choudhary C, Agrawal S, Sargin B, Steffen B, Matsumura I, Kanakura Y, Müller-Tidow C, Berdel WE, Serve H: Suppression of myeloid transcription factors and induction of STAT response genes by AML-specific Flt3 mutations. Blood, in press (2003).