Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Molekulare Tumormedizin

Projekt H3:
Die Funktion von Protein-Tyrosin-Phosphatasen als
Regulatoren der Zelladhäsion bei der Metastasierung und Invasion des Pankreaskarzinoms

Die lebensbedrohende Wirkung epithelialer Tumore geht meist nicht vom soliden Primärtumor aus, sondern von malignen Zellen, die dessen Verband verlassen und lokal oder in anderen Organen Metastasen bilden. Das epitheliale Pankreaskarzinom gehört durch seine frühzeitige Invasion in benachbarte Gewebe und Fernmetastasierung mit einer 5-Jahres-Überlebensrate unter 5 % zu den aggressivsten Malignomen. Voraussetzung für die Evasion transformierter Zellen ist die Auflösung von Zell-Zell-Kontakten. Das wichtigste epitheliale Adhäsionsprotein ist E-Cadherin, das über intrazelluläre Bindungspartner der Catenin-Familie Zell-Zell-Kontakte am Zytoskelett verankert. Die Inaktivierung des Cadherin-Catenin-Komplexes fördert die Entwicklung von Tumoren, und die Mutation des E-Cadherin Gens ist in seltenen Fällen die Ursache epithelialer Tumore. Dennoch wird in der Mehrzahl metastasierter Pankreaskarzinome ein intakter Cadherin-Catenin-Komplex exprimiert.In eigenen Vorarbeiten haben wir gefunden, daß die Bildung von homologen Zell-Zell-Interaktionen durch Cadherine von ihrer Regulation durch Tyrosin-Phosphorylierung abhängt. Störungen von Protein-Tyrosin-Phosphatasen, die den Komplex in seinem aktiven, unphosphorylierten Zustand halten, sind daher ein weiterer Ansatzpunkt der Regulation der Zelladhäsion. Wir wollen deshalb im hier beantragten Projekt in vitro und in vivo untersuchen, welche Protein-Tyrosin-Phosphatasen die im Pankreaskarzinom exprimierten Mitglieder der Cadherin-Familie kontrollieren. Des weiteren wollen wir untersuchen, wie diese Protein-Tyrosin-Phosphatasen die Bildung und Aufrechterhaltung von Zell-Zell-Kontakten regulieren, und inwieweit sie wegen der Vermittlung dieses Mechanismus als eine neue Klasse von Tumor-Suppressoren angesehen werden müssen.Ziel der Studie ist damit die Identifizierung und Charakterisierung eines neuen zellbiologischen Mechanismus, der für die maligne Invasion und Metastasierung des Pankreaskarzinoms und anderer solider Tumore verantwortlich sein könnte. Wenn sich diese Hypothese experimentell belegen läßt, würde sich dadurch ein völlig neuer Ansatz für die Behandlung maligner epithelialer Tumore ergeben.

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. rer. nat. Jürgen Schnekenburger, Univ.-Prof. Dr. med. Markus M. Lerch

Veröffentlichungen:

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