Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Molekulare Tumormedizin

Projekt H1:
Genexpressions- und Funktionsanalysen zu Pathogenesewegen des
invasiven Mammakarzinoms und seiner potentiellen Vorläuferläsionen

Aberrant exprimierten Rezeptor-Tyrosin-Kinasen der erbB-Familie (Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor EGFR, c-erbB-2, c-erbB-3 und c-erbB-4) kommt eine zentrale Rolle in der Tumorzellproliferation und -migration des Mammakarzinoms zu. Durch die Dimerisierung und gegenseitige Phosphorylierung entstehen an den Rezeptoren Bindungsstellen für Adapterproteine der intrazellulären Signaltransduktion. Dominierender Dimerisierungspartner ist das c-erbB-2. In den bislang durchgeführten Untersuchungen wurde nicht systematisch nach Genen gesucht, die zusätzlich zum c-erbB-2-Rezeptor in Mammakarzinomzellen überexprimiert oder supprimiert werden. Insbesondere die Frage nach Bindungspartnern des c-erbB-2 sowohl extrazellulär, z.B. Liganden, als auch intrazellulär, und damit die Signaltransduktion betreffend, ist dabei nicht unter Berücksichtigung des Phosphorylierungsstatus des c-erbB-2 angegangen worden. Im Rahmen des beantragten Projekts soll ausgehend von humanen Mammakarzinomzellinien und ihrer gentechnisch veränderten Varianten mit definierter EGFR und c-erbB-2-Expression der Einfluss unterschiedlicher Heterodimere und Phosphorylierungszustände der Heterodimerpartner auf die differentielle Genexpression mittels der Methode der “Suppression Subtractive Hybridization“ sowie massenspektrometrischer Methoden (Matrix-Assisted-Laser-Desorption-Ion-Massenspektrometrie MALDI-MS, Post-Source-Decay-MALDI und Elektrospray-Massenspektrometrie) untersucht werden. Langfristiges Ziel der Untersuchungen ist die Erarbeitung spezifischer Genexpressionsmuster in prämalignen Läsionen und primären Mammalkarzinomen, um weitergehende Aussagen über die Tumorinitiation machen zu können, als auch langfristig Patientenrisikogruppen zu definieren, welche von einer spezifischen Therapie profitieren könnten.

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. H. Bürger, PD Dr. B. Brandt, Univ.-Prof. Dr. J. Peter-Katalinic

Veröffentlichungen:

Boecker W, Moll R, Poremba C, Holland R, van Diest P, Dervan P, Buerger H, Wai D, Diallo R, Herbst H, Brandt B, Schmidt A, Buchwallow I. (2002). Common adult stem cells in the human breast give rise to glandular and myoepithelial cell lineages: A new cell biological concept. Lab Invest., in press.

Tidow N, Boecker A, Schmidt H, Agelopoulos K, Boecker W, Bürger H, Brandt B. Distinct amplification of an untranslated regulatory sequence in the egfr gene contributes to early steps in breast cancer development. Cancer Res, in press.

Brandt B, Roetger A, Bidart J-M, Packeisen J, Schier K, Mikesch J-H, Kemming D, Böcker W, Yu D, Bürger H. (2002) Early placenta insulin like growth factor (pro-EPIL) is overexpressed and secreted by c-erbB2 positive cells with high invasion potential. Cancer Res, 62:1020-1024.

Thomas Dittmar, Anja Husemann, Yvonne Schewe, Jerzy-Roch Nofer, Bernd Niggemann, Kurt S. Zänker, Burkhard H. Brandt (2002). Induction of cancer cell migration by epidermal growth factor is initiated by specific phosphorylation of tyrosine 1248 of c-erbB-2 receptor via EGFR. FASEB J. 16:1823-1825,

Julia C. Feldner and Burkhard H. Brandt. Cancer Cell Motility - On the road from c-erbB-2 receptor steered signaling to actin reorganization. Exp. Cell. Res., 272, 93-108, 2002.

Korsching E, Packeisen J, Agelopoulos K, Eisenacher M, Voss R, Isola J, van Diest PJ, Brandt B, Boecker W, Bürger H. (2002) Cytogenetic alterations and cytokeratin expression patterns in breast cancer - integrating a new model of breast differentiation into cytogenetic pathways of breast carcinogenesis. Lab Invest, 82:1525-1533.

Buerger H, Schmidt H, Beckmann A, Zänker, KS, Boecker, W, Brandt B. (2001) Genetic characterisation of invasive breast cancer: a comparison of CGH and PCR based multiplex microsatellite analysis. J. Clin. Pathol. 54:836-840.