Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Molekulare Mechanismen der Apoptose

Projekt E10:
Molekulare Mechanismen UV-induzierter Apoptose

Durch ultraviolette Strahlung (UV) induzierte Apoptose stellt einen Schutzmechanismus dar, bei dem subletal geschädigte Keratinozyten mit Hilfes eines zellulären Todesprogrammes gezielt eliminiert werden. Deregulation der UV-induzierten Apoptose spielt daher eine wichtige Rolle bei der Photokarzinogenese. UV-induzierte Apoptose ist ein äußerst komplexer Vorgang, bei dem die Aktivierung von Todesrezeptoren, DNA-Schädigung und vermutlich oxidativer Stress in unterschiedlichem Ausmasse zum Zelltod beitragen. Ziel dieses Antrages ist die weitere Aufklärung der molekularen Mechanismen, wobei die Unterschiede zwischen Ligand- und UV-mediiertem Zelltod untersucht werden sollen. Voruntersuchungen ergaben, daß UV Bestrahlung die Expression antiapoptotischer Proteine (FLIP, IAPs) unterdrückt. Die Mechanismen dieser Suppression sollen aufgeklärt werden. Zusätzlich soll die funktionelle Relevanz von FLIP und IAPs für die UV-induzierte Apoptose überprüft werden. Eine zentrale Rolle in der Regulation von Apoptose dürfte dem Transkriptionsfaktor NF-kB zukommen. Während NF-kB die Ligand-induzierte Apoptose inhibiert, wird der UV-induzierte Zelltod durch NF-kB nicht unterdrückt, sondern sogar verstärkt. Wie diese ambivalente Funktion von NF-kB kontrolliert wird, soll aufgeklärt werden. In diesem Zusammenhang soll untersucht werden, welche Rolle dabei

1. die molekulare Zusammensetzung und die Aktivierungskinetik des NF-kB Komplexes,
2. der UV-induzierter DNA-Schaden, vor allem in Hinblick auf die Zugängigkeit von NF-kB regulierten Promotorbereichen und
3. koregulatorische Faktoren spielen.

Um die unterschiedliche Wirkung der NF-kB Aktivierung auf der Ebene der Transkriptionsregulation zu untersuchen, sollen schließlich Promotorfragmentanalysen bei pro- bzw. antiapoptotischen Zielgenen von NF-kB durchgeführt werden, wobei aufgrund von Voruntersuchungen FLIP als antiapoptotisches und Tumornekrosefaktor-a als proapoptotisches Zielgen analysiert werden sollen.

Beteiligter Wissenschaftler:

Univ.-Prof. Dr. Thomas Schwarz

Veröffentlichungen:

Kulms D, Schwarz T (2002) Independent contribution of three different pathways to ultraviolet-B-induced apoptosis. Biochemical Pharmacology 64: 837-841

Schwarz KA, Ständer S, Berneburg M, Böhm M, Kulms D, van Steeg H, Große-Heitmeyer, Krutmann J, Schwarz T (2002) Interleukin-12 suppresses ultraviolet radiation-induced apoptosis by inducing DNA repair. Nature Cell Biology 4: 26-31

Kulms D, Zeise E, Pöppelmann B, Schwarz T (2002) DNA damage, death receptor activation and reactive oxygen species contribute to ultraviolet radiation-induced apoptosis in an essential and independent way. Oncogene 21: 5844 - 5851

Kulms D, Schwarz T (2002) Mechanisms of UV-induced signal transduction. Journal of Dermatology 29: 189-196