Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Entstehungsmechanismen entzündlicher Organerkrankungen

Projekt D21:
Mechanismen der intrazellulären Proteaseaktivierung in der
Initialphase der experimentellen Pankreatitis

Seit 100 Jahren wird vermutet, daß das entscheidende Ereignis bei der Entstehung der akuten Pankreatitis eine Selbstverdauung des Pankreas durch seine eigenen, physiologischerweise inaktiven, Verdauungsproteasen ist. Die pathophysiologischen Ereignisse, die trotz verschiedener Schutzmechanismen der Azinuszelle zu einer vorzeitigen und intrazellulären Aktivierung von Serinproteasen führen, sind bis heute nicht aufgeklärt. Wir haben eine Methode entwickelt, die es uns erlaubt die intrazalluläre Proteasen-aktivierung in lebenden Azinuszellen des Pankreas zu quantifizieren und ihre Lokalisation den subzellulären Kompartimenten dieser Zellen zuzuordnen. Mit dieser Methode konnten wir zeigen, daß lysosomales Cathepsin B in vivo eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von Trypsinogen spielt, daß die Trypsinogenaktivierung in hohem Maße von der räumlichen und zeitlichen Kinetik der intrazellulären Calcium-Signaltransduktion abhängt, und daß Magnesium ein physiologischer Antagonist der Calcium-vermittelten Effekte ist, der die intrazelluläre Trypsinogenaktivierung verhindern und den Verlauf einer experimentellen Pankreatitis positiv beeinflussen kann. In diesem Projekt wollen wir untersuchen welche intrazellulären Transport- und Sortierungsmechanismen für die Kolokalisation von Trypsin mit lysosomalen Hydrolasen verantwortlich sind, welche Calcium-bindenden Proteine an der Regulation der Calcium-vermittelten Proteasenaktivierung eine Rolle spielen, und welche Serinproteasen des exokrinen Pankreas an der Entstehung der Nekrose und Apoptose von Azinuszellen des Pankreas beteiligt sind. Erst Voruntersuchungen zu letzterem Punkt legen nahe, daß die seit mehr als 70 Jahren gültige Vorstellung über eine kaskadenartige Aktivierung von Serinproteasen im Pankreas wahrscheinlich nicht zutrifft und eine differenziertere Rolle der verschiedenen Proteasen bei entweder der Aktivierung oder der Degradation aktivierter Verdauungsenzyme angenommen werden muß.

Beteiligte Wissenschaftler:

Univ.-Prof. Dr. M.M. Lerch, Dr. F.C. Mooren

Veröffentlichungen:

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