Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Entstehungsmechanismen entzündlicher Organerkrankungen

Projekt D20:
Bedeutung der Hämoxygenase-1 und des Hitze-Schock-Proteins-70 für die
akute Abstoßung und Ischämie nach Nierentransplantation

Zytoprotektive Proteine spielen eine entscheidende Rolle bei der Zellschädigung und -regeneration, Apoptose und Inflammation nach einer Organtransplantation. Besonders bei der Nierentransplantatschädigung im Rahmen der Ischämie/Reperfusionsphase und bei einer akuten Abstossung ist die Expression solcher Proteine nachweisbar. Immunsuppressiva können die Synthese aber blockieren und zu einer Fehlregulation beitragen. Auf der anderen Seite verursachen zytoprotektive Proteine, die von einwandernden Monozyten stark exprimiert werden, eine solche Veränderung des Zellüberlebens, daß die schädigenden Zellen lange im Transplantat überleben und ggf. gegen zytotoxische Immunsuppressiva resistent werden. Exemplarisch soll die Bedeutung des Hitze-Schock-Proteins-70 (Hsp-70) und der Hämoxygenase-1 (HO-1) als Schutzproteine nach einer Nierentransplantation untersucht werden. Für die HO-1 konnte bereits gezeigt werden, daß eine Entzündung durch Stimulation des Enzyms hemmbar ist, und daß bei der Herz- und Lebertransplantation eine Organschädigung durch Ischämie oder Rejektion fast komplett durch eine Enzym-induktion zu inhibieren ist. Wir wollen die Rolle von Hsp-70 und HO-1 als wichtige zytoprotektive Proteine in vitro an Monozyten/Makrophagen (Mf) und Tubulusepithelzellen, in einem Transplantationsmodell der Ratte und an menschlichen Biopsien untersuchen. In der Zellkultur werden verschiedene Trigger sowie Immunsuppressiva auf eine Induktion oder Hemmung von HO-1 und Hsp-70 hin untersucht. Außerdem soll nach gezielter Induktion oder Hemmung die Apoptose und Zytokinsynthese der Zellen analysiert werden. Im Tiermodell wird das Transplantatüberleben, das Muster der Zellschädigung und des Leukozyteninfluxes nach Induktion bzw. Blockierung der HO-1 untersucht. An Transplantatbiopsien von Patienten wird überprüft, ob eine histologische Detektion der Proteine prognostische Aussagen ermöglicht, und ob bei alten Spendernieren die Expression verändert ist.

Beteiligte Wissenschaftler:

Univ.-Prof. Dr. Stefan Heidenreich, Dr. Christian August

Veröffentlichungen:

Lang D, Dohle F, Terstesse M, Bangen P, August C, Pauels HG, Heidenreich S: Down-regulation of monocyte apoptosis by phagocytosis of platelets: involvement of a caspase-9, caspase-3 and heat shock protein 70 (hsp-70) dependent pathway. J Immunol 168, 6152-6158 (2002)

Wolters HH, Vowinkel T, Brockmann J, Palmes D, Heidenreich S, Dietl KH: Living donor renal transplantation - experience with 50 patients in 5 years. Transpl Proc 34, 2216 (2002)

Lang D, Terstesse M, Dohle F, Bangen P, Banas B, Pauels HG, Heidenreich S: Protein kinase C (PKC) dependent induction of tissue factor (TF) by mesangial cells in response to inflammatory mediators and release during apoptosis. Brit J Pharmacol 137:1116-1124 (2002)

Heidenreich S, Junker R, Wolters HH, Lang D, Hessing S, Nietsche G, Nowak-Göttl U: Outcome of kidney transplantation in patients with inherited thrombophilia: Data of a prospective study. J Am Soc Nephrol 14:234-239 (2003)