Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Entstehungsmechanismen entzündlicher Organerkrankungen

Projekt D18:
Pathogenetische Bedeutung von Proteoglycanen bei
Glomerulosklerose und obstruktiver Nephropathie

Glomerulosklerose und tubulointerstitielle Fibrose stellen im Endstadium faktisch aller Nierenerkrankungen das vorherrschende pathologische Erscheinungsbild dar. Dabei korreliert das Ausmass der Akkumulation extrazellulärer Matrixmolekuele im Glomerulus bzw. im Tubulointerstitium mit der Schwere der Nierenerkrankung und damit mit dem Fortschreiten der Niereninsuffizienz.

In diesem Teilprojekt wollen wir uns schwerpunktmäßig mit der pathogenetischen Rolle von Proteoglykanen in experimentellen Tiermodellen von Glomerulosklerose und tubulointerstitieller Fibrose beschäftigen. Die in die Studie einbezogenen Proteoglykane tragen nicht nur zur funktionsfähigen supramolekularen Assemblierung der makromolekularen Komponenten der Extrazellularsubstanz bei. Sie haben zusätzlich eine direkt oder indirekt vermittelte Signalvermittlungsfunktion und beeinflussen dadurch zentral wichtige Prozesse wie Zellproliferation und Apoptose.

Einen der Forschungsschwerpunkte wird die Modulation der Aktivität des wichtigsten profibrotischen Cytokins, TGF-ß, durch sogenannte kleine, Leucin-reiche Proteoglykane wie Decorin und Biglycan darstellen. Für diese Arbeiten stehen uns Mauslinien mit ausgeschalteten Genen für diese Proteoglykane zur Verfügung. Wir konnten bereits zeigen, dass in Mäusen mit tubulointerstitieller Fibrose die Abwesenheit von Decorin mit einem früheren Einsetzen der Apoptose von Tubuluszellen, mit einer dramatisch erhöhten monocytären Entzündungsreaktion und mit einem massiv verstärktem Matrixumbau einhergeht (s. Abb.). Die von uns nachgewiesene Rolle von Decorin bei der entzündungsbedingten Angiogenese wollen wir einem transgenen Tiermodell näher charakterisieren, bei dem das Decorin-Gen unter die Kontrolle eines Endothelzell-spezifischen Promotors gesetzt wird. Auf der Basis der Arbeitshypothese, nach der Decorin TGF-ß nicht inaktiviert, sondern sequestriert, soll nach dem Vorkommen von Decorin/TGF-ß-Komplexen in Harn und Plasma gefahndet werden. Von Biglycan, einem strukturell nahen Verwandten von Decorin, vermuten wir nach vorläufigen Befunden, dass es für die Integrität des Kapillarsystems bei entzündlichen Prozessen benötigt wird. Die dafür verantwortlichen Mechanismen werden Gegenstand weiterer Forschungsarbeiten sein. Schließlich wollen wir mit Syndecan-4 die pathophysiologische Bedeutung eines in die Zellmembran integrierten Heparansulfat-Proteoglykans untersuchen, nachdem gezeigt werden konnte, dass Heparansulfat-Oligosaccharide die Zellproliferation sowohl direkt als auch durch Bindung und Präsentation von Wachstumsfaktoren beeinflussen können.

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. L. Schaefer, Univ.-Prof. Dr. R. M. Schaefer, Dr. F. Echtermeyer, Univ.-Prof. Dr. H. Kresse

Veröffentlichungen:

Schönherr E, Schaefer L, O Connell BC, Kresse H (2001) Matrix metalloproteinase expression by endothelial cells in collagen lattices changes during co-culture with fibroblasts and upon induction of decorin expression. J Cell Physiol 187: 37-47.

Schönherr E, Levkau B, Schaefer L, Kresse H, Walsh K (2001) Decorin-mediated signal transduction in endothelial cells: Involvement of Akt/Protein Kinase B in up-regulation of p21WAF1/CIP1 but not p27KIP1. J Biol Chem 44: 40687-40692.

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