Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF)
Entstehungsmechanismen entzündlicher Organerkrankungen

Projekt D17:
Gentherapie für Hautkrankheiten: Epidermis bullosa als Modell

Die Zusammenhänge zwischen Mutationen in Genen von Hautproteinen und erblichen Dermatosen sind in vielen Fällen aufgeklärt. Aus diesen Kenntnissen lassen sich neuartige Gentherapien für Hautkrankheiten entwickeln, die als Modelle für andere Krankheiten dienen können. Das Ziel des Forschungsvorhabens ist die Herstellung von autologen Hauttransplantaten mit transfizierten Keratinozyten für eine kutane ex vivo-Gentherapie. Als Modell soll die Behandlung der dystrophen Epidermolysis Bullosa (EB) mit dem Kollagen VII-Gen (COL7A1) dienen, weil wir mit der Erkrankung sowohl klinisch als auch grundlagenwissenschaftlich detaillierte Kenntnisse besitzen. Die konkreten Ziele sind:

1. Charakterisierung von geeigneten Patienten mit COL7A1 Null-Mutationen und Etablierung von Keratinozytenkulturen aus deren Haut;
2. Transfektion der Keratinozyten mit einem COL7A1-Cosmid;
3. Überprüfung der Kollagen VII Expressionsrate sowie der Expression anderer Gene in den transfizierten Zellen;
4. Charakterisierung der molekularen Struktur und Stabilität des transgenen Kollagen VII;
5. Herstellung von künstlicher Haut aus den transfizierten Keratinozyten und Untersuchung der Verankerungsfibrillen-Bildung;
6. Funktionelle Prüfung der Haut-Transplantate im Tiermodell.

Diese Untersuchungen dienen als ein Prototyp für die Entwicklung einer Keratinozytengentherapie mit einem Gen-Vektor. Die dabei gewonnenen neuen Kenntnisse sind nicht nur für genetische Erkrankungen wichtig, sondern auch für ein ganzes Spektrum von erworbenen und entzündlichen Erkrankungen, die durch die Expression eines von Keratinozyten synthetisierten Proteins beeinflusst werden können.

Beteiligte Wissenschaftlerin:

Univ.-Prof. Dr. L. Bruckner-Tuderman

Veröffentlichungen:

Nordal EJ, Mecklenbeck S, Hausser I, Skranes J, Bruckner-Tuderman L, Gedde-Dahl T Jr: Generalized epidermolysis bullosa dystrophica in monozygous triplets homozygous for a new collagen VII mutation G2031S, clinically silent in heterozygotes. Br J Dermatol 144, 151 - 157, 2001

Zimmer P, Schumann H, Mecklenbeck S, Bruckner-Tuderman L (2002): Dysphagia and esophageal stenosis: an extracutaneous form of dystrophic epidermolysis bullosa due to mutations in the collagen VII gene. Gastroenterology 122: 220-225.

Rattenholl A, Pappano W, Koch M, Keene DR, Kadler K, Sasaki T, Timpl R, Burgeson RE, Greenspan D and Bruckner-Tuderman L: Proteinases of the BMP-1 family convert procollagen VII to mature anchoring fibril collagen. J Biol Chem 277: 26372-26378, 2002